第1章
解析“上帝的扩音器”：寻找疼痛基因

上帝在我们的疼痛中大喊，疼痛就好比是“上帝的扩音器”。

——C. S. Lewis

在人的一生中，都会有遭受身体疼痛的时候。尽管被广泛引用的C. S. Lewis在其著作《疼痛的奥秘》中所说的疼痛多指精神上的痛苦，但身体上的疼痛被喻为“上帝的扩音器”。当身体受伤了，人们感觉到的疼痛是差不多的。短暂的疼痛可以起到保护作用，警告我们躲避危险。疼痛也可以起到教育作用，例如，大多数孩子被灼痛后马上就知道不能触摸高温物体。但是疼痛并不总是有帮助的，如果疼痛刺激消失后痛感仍然存在，甚至演变成慢性疼痛，那么这就可能严重影响生活质量。

本书讲述了探寻疼痛基因（即控制疼痛的基因）的故事。为了寻找疼痛基因，找到患有罕见遗传性剧烈疼痛的家族，我们足足搜寻了40年，整整跨越了7 000英里（约11 265千米）。搜寻的范围从美国亚拉巴马州延伸到欧洲，再到中国北京，然后又回到了亚拉巴马州。这些家族成员往往携带一个过度活跃的突变基因（疼痛基因），从而使他们遭受剧痛，他们所患的疾病被称为遗传性红斑肢痛症（inherited erythromelalgia）。携带这一致病基因的患者临床表现为极度疼痛，总感觉自己的身体正遭受灼烧。图1.1由一位红斑肢痛症患者亲手绘制，生动地描绘了她的疼痛感觉。这幅图无比传神，比文字更加形象生动！

为了探索慢性疼痛的生理病理学基础，并最终治愈，我们有必要了解疼痛的根源。负责传导疼痛信号的神经元遍布全身，支配着全身的皮肤和器官，并发挥着哨兵的作用。这些传导疼痛信号的细胞起到保护性预警系统的作用，当感觉到伤害性刺激（如引起伤害的热或冷、掐、针刺、压力或化学刺激）时，这些细胞会引发保护性反应，如将受损伤威胁的肢体迅速移开等。神经元受外界刺激引发神经冲动，从而将疼痛信号从体表或器官传递到脊髓，再通过脊髓传递到大脑，最终大脑产生疼痛意识，并表现出不安的情绪。在没有外部刺激的情况下，这些神经元处于静息状态，毫无痛感。但是，当这些细胞受到创伤或疾病的伤害后，即使没有伤害性刺激，它们也可能变得异常兴奋，持续向大脑发出疼痛的信号，导致身体触碰常温物体时也会产生灼烧感，接触钝物时也会产生刺痛感。这种异常疼痛被称为神经病理性疼痛，科学家将其定义为神经系统感觉神经元疾病或功能障碍性疼痛。

神经病理性疼痛很常见，通常由糖尿病、外伤性神经损伤、带状疱疹后遗神经痛以及癌症化疗导致的周围神经性病变等疾病引发，并严重影响患者的生活质量。据美国国家科学院医学研究所发布的《2011年美国国家科学院医学研究所促进疼痛研究、护理和教育委员会年报》估计，美国大约有1亿成年人罹患各种各样的慢性疼痛，每年造成的经济损失超过5 000亿美元。实际上，慢性疼痛的患病人数比癌症、心脏病和糖尿病更多。现有的慢性疼痛药物通常疗效全无或者疗效甚微，这导致慢性疼痛患者遭受了更多的痛苦。这些止痛药物还常常引起复视、精神错乱、嗜睡、失去平衡、胃肠功能紊乱或便秘等不良反应，一些镇痛药物甚至会导致药物成瘾。因此，研发不良反应少且疗效高的新型止痛药迫在眉睫。

以下是5个生动展示神经病理性疼痛带来严重后果的病例。

第1个病例是一名在战场上被严重烧伤的士兵。我们通常认为烧伤会伤害周围的组织，例如皮肤和肌肉，但是烧伤也会伤害感觉神经末梢，导致严重的神经病理性疼痛。这个士兵无法承受轻微触碰受伤部位而引起的强烈不适感（剧痛）。

第2个病例是一名手臂遭受枪伤的警察，患者因表现出色曾多次受到表彰。尽管受伤后持续的麻木和虚弱都奈何不了他，真正使他丧失能力的却是轻微触碰引起的难以忍受的疼痛。虽然药物可以减轻些许疼痛，但是这些药物引起的复视、意识紊乱、嗜睡等不良反应使他不得不停药。神经科医生、疼痛专家和精神病医生对他的治疗和护理都完全无效。

第3个病例是一名罹患乳腺癌的护士。由于脚、腿和手的疼痛灼烧感等，她正在考虑停止化疗，这与医生和家人的建议背道而驰。

第4个病例是一位82岁高龄的退休商人，他患有糖尿病及外周神经病变。药物很好地控制住了他的血糖，但是因神经纤维受损，引起无休止的灼烧痛令他苦不堪言。阿片类止痛药使他昏昏欲睡，却丝毫不能缓解他的疼痛。

第5个病例是一位65岁的患有椎管狭窄（一种常见的脊柱关节炎）的医生。脊柱退行性病变和椎间盘突出使他的脊柱神经受到压迫，现有药物均无法缓解随之而来的疼痛，这使他无法正常工作。

接下来，我们再来看一个和以上情况完全不同的病例。

这是一个患有“火人”综合征的儿童的病例。由于传导疼痛信号的神经异常活跃，哪怕是温热刺激也会让患者感到剧烈的疼痛，现有药物丝毫不能缓解这种痛苦。由于疼痛作祟，这个活泼的孩子很少去公园玩耍。尽管她是一个爱学习的乖乖女，但她不得不经常缺课。与其他遗传病一样，她的家庭成员中半数患有这种疾病。

本书描述了寻找疼痛基因的历程。由20 000多个基因组成的人类基因组包含了构建人体的分子蓝图，每个基因都承载着表达某个蛋白质的编码信息。在某种程度上，研究基因要比研究蛋白质容易得多。本书讲述了一个在人类基因组迷宫中寻找负责编码开启或关闭疼痛的主开关蛋白质分子基因的故事。

除了同卵双胞胎外，世界上没有两个一模一样的人。我们的研究对象是2名可能由于神经损伤（称为外周神经病变）导致肌肉无力和萎缩的糖尿病患者。2名患者的反射神经因疾病而变得迟钝，即使神经科医生用锤子敲击也无法令其发生膝跳反射。但是，临床检查发现，一名患者一直遭受持续性疼痛的折磨，以致虚弱不堪；而另一名患者只是经常感到麻木或轻微刺痛，无需寻医问药，连参加周末舞会也不在话下。进一步研究发现，这2名患者在当兵期间都被子弹击伤过，而且损伤了同一条神经。在这2个病例中，一个因神经病理性疼痛而致残，就算羽毛轻轻拂过也会引起剧痛，而另一人只是感到麻木，却全无痛感。这种疼痛敏感性的差异源于他们的基因吗？

当基因发生变异时，其编码的蛋白质可能也会发生显著的结构或功能上的改变。这些基因序列上发生的变化通常被称为“突变”。基因突变除了会导致遗传性疾病，给患者带来严重不良影响外，还为研究人员探索疾病的成因提供了指南。

那么，为什么要在全世界寻找患有“火人”综合征的家族呢？某些家族在多个世代中都存在的疾病模式表明该疾病具有遗传特性，也暗示这个家族可能发生了基因突变。现代医学的发展历程告诉我们，对携带罕见基因突变家族的研究可以帮助人们找到相关的基因及其编码的蛋白质，从而顺藤摸瓜，找到在疾病中起关键作用的分子。因此，在患有罕见遗传性疾病的家族中发现的一些基因突变为我们寻找关键致病基因提供了重要线索。

对因基因突变而患有罕见遗传病的家族的深入研究，也为我们研究这些疾病的新疗法指明方向。举个例子，本书的某些读者可能服用过他汀类药物[即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂]，该类药物可控制我们血液中某些脂质的水平，将他汀类药物用于临床治疗大大降低了人们心脏病发作和中风的风险。他汀类药物的发现正是基于遗传学的研究，其发现的关键点在于找到了患有罕见遗传性高胆固醇血症（高水平胆固醇会堵塞血管）的家族。这些家族中的患者均过早地出现心脏病，这为鉴定特定基因突变提供了基础，进而为寻找致病分子指明了道路。据此，我们研发了针对这些致病分子的他汀类药物，从而有效降低了早发性心脏病的发病率。

寻找患有遗传性疼痛的家族还有另一个重要原因。新药的研发往往费时费力，成本高昂，且极具挑战性。一种新的药物候选分子（即潜在的药物）从早期实验室的基础研究进入临床应用，就算足够幸运，可能也得花费15年甚至更长时间，所需资金约10亿美元，其中的每项临床试验可能都得花费数千万美元，临床试验还得招募大量患者作为新药的“受试者”。在许多情况下，有些临床试验无法同时进行，因为这些临床试验不仅需要受试者，而且还需争取资金的支持。那么，完成一种药物的临床试验可能意味着无法进行另一种药物的临床试验。考虑到时间、精力、资金，以及巨大的人力成本，从一开始就必须避免犯错。这使我们不禁回到这样一个问题：在研发药物时，究竟应该选择哪个靶点呢？

试想，如果研究人员破解了疼痛基因（开启或关闭疼痛的特定基因）的奥秘，那么我们将从中得到什么呢？这至少可以让我们从根本上理解疼痛是如何产生的。最终，这可能会促进治疗疼痛的新疗法的成功研发，从而更有效地缓解疼痛。

本书所描述的，正是这样一段关于追寻疼痛基因的精彩历程。

参考文献

Institute of Medicine （US）Committee on Advancing Pain Research，Care，and Education. Relieving Pain in America: A Blueprint for Transforming Prevention，Care，Education，and Research[M]. Washington （DC）: National Academies Press （US），2011. bh0tCGyCv/TtBr9PJ2OKCzMms5Bjku9bMAteZgZ0DA4gk9pUb8w310vNwuf2zdNL