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在弗洛里与里查兹会面后，后者当即决定研发这一“神奇”的抗菌药，因为它的临床表现极为优秀。可是，当时以百浪多息为代表的磺胺药正大行其道。主流的制药企业更对合成药品着迷，许多科学家希望能用合成的方法来生产青霉素。默克公司的科学家就打算合成这一药品。对合成法生产青霉素，政府也是支持的，毕竟大家的目的都是一致的。
不过，这一工作进展极慢。到1943年，牛津大学的钱恩团队与哈佛大学的罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward，1917—1979）都认为青霉素分子的核心是一个四元β-内酰胺环。但默克公司的科学家却认为它是一个噁唑酮化合物。事实是，青霉素这个含有16个碳原子的β-内酰胺类有机化合物，其结构确证直到1945年才由牛津大学的多罗西·克劳福特·霍奇金（Dorothy Crowfoot Hodgkin，1910—1994）完成，合成它在当时完全没有希望。
发酵技术难度过高，而合成又暂时看不到希望，那么，美国的制药企业普遍对青霉素项目抱有疑虑，就不足为奇了。
美国之外的战争越来越激烈，而美国制药界对青霉素漠不关心，里查兹忧心忡忡。不过，这也不能对制药企业苛责，毕竟弗洛里带来的青霉素生产工艺只适合实验室，需要研究机构进一步优化，而研发能力恰恰是美国制药企业缺乏的。
可喜的是，北方实验室在发酵技术上有了突破。一开始他们按牛津方法，20万升青霉菌培养液过滤后，理论上其有效成分只够救治100名病人。而且旧有的提取方法每小时只能处理12升培养液，中间损耗较高，效价只有2单位每毫升，远远不能满足实际要求。北方实验室的微生物和真菌学家安德鲁·莫耶（Andrew Moyer，1899—1959）和希特利合作，在几个星期之内，就发现用乳糖代替原来配方中的蔗糖，产率就能大幅提高，达到4单位每毫升。
另外，北方实验室正在研究玉米浆的作用。美国盛产玉米，玉米浆是湿法加工玉米的副产品。1941年11月下旬，当莫耶在发酵液中加入玉米浆后，产率一下子提高10倍（不过，相关的论文和专利上只有莫耶的名字），达到40单位每毫升。
希特利只开发了青霉菌在培养基（通常是琼脂）表面发酵获得青霉素的技术，采用的是固体表面培养法，即将固体培养基与青霉菌菌种液体混合，放入浅盘中，再将盛有发酵物的浅盘摆放在室内的架子上，保持室内温度，进行发酵，发酵结束后，将青霉素浸提出来，制成干粉。但这项技术产量太低，必须从表面培养法转变为液体深层培养法。
北方实验室发酵部门的负责人罗伯特·科格希尔（Robert Coghill，1871—1967，“二战”后加入雅培公司）首先提出了把酿造啤酒的深层发酵法照搬过来，而且深层发酵法已经被辉瑞公司用来生产柠檬酸。不过，青霉素发酵需要空气，而这会对无菌条件造成极大挑战。深层发酵法还有许多工艺难题要解决，无法短时间突破。
科技界启动的同期，1941年10月，里查兹召集国内药企、科研机构开会研究青霉素大生产事宜。但是，制药企业仍有畏难情绪，会议没有达到里查兹想要的结果，并且，一些公司以条件不成熟、难度过高拒绝开发这一产品。于是，作为他的老朋友，美国默克公司的董事长乔治·默克主动接下任务，承诺开发青霉素，并游说其他制药企业参与进来。