女性的基本生殖单位为始基卵泡,也是卵细胞储存的唯一形式。青春期前始基卵泡自主发育和闭锁,不依赖促性腺激素,至青春期只剰约30万个。到青春期后则要依赖促性腺激素的启动,始基卵泡经过9个月以上的时间发育到窦前卵泡,窦前卵泡需要3个月经周期才能发育到排卵前卵泡,完成卵泡发育这个过程大约要1年时间。排卵前的卵泡如果遇到提前出现的LH峰,或促性腺激素如FSH分泌不足,就会在优势卵泡平均直径还未长到18mm时发生排卵。因此,排出的小卵泡的受精能力减低,胚胎质量下降,从而导致周期妊娠率低及不良妊娠结局。
小卵泡排卵的患者一般无特异的临床表现,常见的有月经不调(月经量少、月经提前、月经错后、经期延长等)、不孕症、自然流产等,主要是因为未成熟的卵泡排卵引起内分泌改变,与卵泡发育不良的机制密切相关。卵泡发育不良综合征即是由卵泡发育不良引起的上述临床症状的总称,这类患者的主要临床特征为:在卵泡期的早期,其生长速度正常,而后期卵泡生长速度减慢,而且最大卵泡直径始终较小。卵泡发育不良最终大多表现为卵泡发育停滞,卵泡闭锁或非优势卵泡排卵;排卵后可出现孕酮低下等黄体功能不全的临床表现;黄体期及卵泡晚期分泌不足。欲诊断,最主要且准确的方法即是连续B超监测卵泡的生长发育情况。研究表明,卵泡的生长发育情况与卵巢动脉血流变化密切相关,根据卵巢血流参数和值的变化,可以预测卵巢卵泡的生长发育情况。
对于小卵泡排卵,国内外尚无统一标准,但目前认为B超监测加尿LH测定是诊断小卵泡排卵的主要方法。小卵泡排卵的诊断标准为:尿LH(+)日优势卵泡的3个径线平均值小于18mm,同时有排卵的证据,包括黄体期血孕酮>12.7nmol/mL和(或)内膜有分泌改变及B超有排卵的改变。
西医主要采用促排卵药治疗小卵泡排卵。通过补充外源性的促性腺激素(FSH或LH)或者提高内源性的促性腺激素水平,调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能,从而促进卵泡发育。常用的促排卵药物有氯米芬、促性腺激素、促性腺激素释放激素类似物及来曲唑等。
氯米芬是一线促排卵药,可与雌激素受体结合,通过与下丘脑-垂体的雌激素受体结合,来拮抗雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用,促使促性腺激素分泌増多,促进卵泡发育。但同时氯米芬的抗雌激素作用,可抑制子宫内膜生长,影响宫颈黏液的分泌,不利于精子穿行与胚胎着床,最后影响妊娠率。
促性腺激素类药物目前临床常用的为HMG和HCG。HMG中含有等量的FSH和LH,各75IU,促进卵泡发育,促使子宫内膜増生;HCG能促进和维持黄体功能,使黄体合成孕酮,进一步促进卵泡发育成熟,模拟生理性促黄体生成素的高峰而促发排卵。通过这一机制,改善卵子和胚胎质量,获得更高的种植率和妊娠率。
GnRH是下丘脑分泌的十肽激素,通过门脉系统释放,与垂体的GnRH受体特异性结合,调节垂体FSH与LH的合成与分泌。GnRH激动剂或GnRH拮抗剂与促性腺激素受体结合,刺激垂体释放促性腺激素。GnRH激动剂或拮抗剂与GnRH受体结合,抑制GnRH作用,使FSH、LH分泌处于低水平,卵泡发育停滞,性激素水平下降,达到垂体-卵巢去势化的作用。使用最佳剂量的GnRH激动剂或抑制剂作为合适的降调方案,不仅能防止过早出现LH峰,还不会因垂体抑制太过而导致黄体功能不全及卵巢发育不良。
来曲唑,第三代芳香化酶抑制剂,具有高度特异性,通过抑制雌激素合成过程中的芳香化酶活性,阻断雄激素向雌激素转化,最终使雌激素水平下降。来曲唑解除了雌激素对下丘脑-垂体的负反馈,使内源性促性腺激素分泌增多,促进卵泡发育。
中医理论认为,卵泡发育与肾中精气密切相关。故中医促卵泡发育、成熟是以补肾为主轴,根据患者证候来辨证论治,或补肾养血,或补肾健脾,或补肾疏肝,或补肾活血,或补肾祛痰等为治疗法则。或药,或针,或针药结合。中医疗效显著,且较西医副作用小,临床应用中患者依从性较好。现代中医更将中西医有机结合,在促进卵泡发育成熟及排卵的同时,发扬各自长处,弥补缺憾,尽量减少药物副作用,提高疗效。临床已有诸多研究证实,中西医结合治疗小卵泡的效果最佳。
中医古籍没有“卵泡”的概念,但《灵枢·决气》有云“两精相搏,合而成形”“常先身生,是为精”。《灵枢·本神》亦云:“生之来谓之精,两精相搏谓之神。”意为父之阳精与母之阴精相互结合,即形成一个新的个体,由此可见,古人谓“母之阴精”,即今人所说“卵泡”。中医古籍更没有“小卵泡排卵”或者“卵泡发育不良”等词汇,中医的大多数疾病以症状命名。小卵泡排卵可表现为月经量少、月经先后不定期、月经先期、月经后期,若久不受孕,即为“不孕症”,受孕后胚胎发育不良可致“胎动不安”“堕胎”及“胎萎不长”等,因此本病属于月经病、妊娠病及不孕症的范畴。
小卵泡排卵的中医证候主要以肾虚、肝郁、脾虚为主。
肾藏精,主生殖,系胞宫,肾为先天之本,为一身阴阳之根本。《素问·上古天真论》云:“肾者,主水,受五脏六腑之精而藏之。”故肾藏精分为禀受于父母的先天生殖之精与后天水谷之精气,先、后天之精合而为肾精。中医学认为卵泡乃妇人生殖之精,藏于肾。卵泡的生长发育成熟与肾精之充沛密切相关,那么肾精亏虚可导致小卵泡排卵。
“女子以肝为先天”,肝藏血,肝肾同源,肾藏精,精血互生,肝血能濡养卵泡,使之发育成熟。又肝主疏泄,调畅气机,足厥阴肝经与冲、任、督脉相交,调畅一身阴阳脉气平衡,使卵泡能发育成熟并应时排出。
脾为后天之本,为气血生化之源。卵泡的生长发育成熟依靠肾精的滋养与肾气的推动,肾中所藏的后天之精依赖于脾运化水谷精微的濡养。若脾运失司,气血生化乏源,血海空虚,冲任失调,不能濡养卵泡,亦可使卵泡发育不良。若脾失健运,水湿内停,痰湿内阻,影响气血运行,脏腑功能失和,使卵泡失于濡养,不能正常生长发育,导致小卵泡排卵,进而导致月经不调、不孕或不良妊娠结局。
阴长阳消卵泡生,
补肾调周辅相成。
调肝养血助疏泄,
益肾填精为先锋。
小卵泡排卵主要责之于肾、肝、脾三脏,以肾虚为本,兼有血瘀、肝郁、痰湿。临床上多种病理因素相互致病,证候互相掺杂,最终导致冲任气血失调,影响卵泡发育。肾为先天之本,肾藏精,主生殖,卵泡为先天生殖之精,依靠肾精的滋养生长发育,依赖肾阳气的推动而排出,故小卵泡排卵以肾虚为本。妇女的排卵和月经来潮与肝的疏泄功能密切相关,“肝藏血,主疏泄”“肝经与任脉交会于曲骨,与冲脉交会于三阴交,与督脉交会于百会”,肝通过冲任督脉与胞宫相通。肝血充足,冲任充盛,卵泡才能正常发育,经血按时满溢,说明肝与女性生理有密切关系,维持女性正常的生理功能。脾为后天之本,气血生化之源。主运化,有统摄血液之功,固摄胞宫之权,运化后天水谷精微,充养肾所藏先天之精及其化生的元气,脾气健运,气血充沛,则卵泡正常发育、成熟,血旺而经调。脏腑气血调和,冲任血海充盛,阴阳消长有度,成熟卵泡方于氤氲之候排出而种子,若未能摄精成孕,则月水来潮。
中医治疗若能顺应月经周期中的阴阳消长变化,则可事半功倍。经后期阴长阳消,血海空虚,阴血不足,子宫藏而不泄,阴精逐渐充盛;排卵期重阴转阳,阳气鼓动卵泡排出;经前期阴阳俱长,血海充盛以荣养胎儿;若未受孕,则重阳转阴,经水应时而下,血海空虚,迎来下一周期,循环往复。因此应立足于月经周期之阴阳消长的自然规律,采用补肾调周法。不同时期,根据具体特点,治疗侧重亦有所不同。经后期治疗以补肾填精、健脾益气养血为主,旨在改善卵巢及子宫血供,改善子宫内膜容受性,促进卵子发育成熟、排出,摄精成孕。经前期重在温肾助阳、益气健脾,少予养血之品,以阴中求阳,旨在冲任胞宫气血充盛,以备种子之需。
临证之时,常用桑寄生、鹿角霜、菟丝子等补肾益精,白术、黄芪等健脾益气,白芍、当归、熟地黄等滋阴养血,泽兰、鸡血藤等活血调经。
桑寄生,性苦甘、平,归肝、肾经。补肝肾,强筋骨,安胎元。现代药理研究表明,桑寄生中主要含有黄酮类等多种活性物质,具有降血压、利尿、降血脂、抗肿瘤、抗病毒等作用。研究表明,桑寄生水煎液对实验孕鼠无母体毒性,对胚胎无致畸效应,对大鼠胚胎无发育毒性。
鹿角霜,鹿角熬胶后的残渣,性咸涩、温,归肾、肝经。补肾助阳,药性平和,清爽而不滋腻。如《医学入门·本草》所言:“治五劳七伤羸瘦,补肾益气,固精壮阳,强骨髓,治梦遗。”与鹿角胶相比,不若其滋腻碍胃,又可发挥其补血活血、壮阳、抗炎镇痛的效果,可临证选用。
菟丝子,性辛甘、平,归肝、肾、脾经。《证类本草》中言:“主续绝伤,补不足,益气力。”菟丝子具有补益肝肾、固精缩尿、安胎、明目、止泻的功效。现代药理研究表明菟丝子主要含有黄酮类、多糖类、生物碱类、挥发油类、氨基酸类、微量元素等化学成分,对生殖系统、抗衰老、免疫系统等多方面有药理作用。研究表明,菟丝子可显著改善排卵障碍,对孕母还有保胎作用。
黄芪,性甘、微温、归脾、肺经,具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌的功效。生用偏于益卫固表、利水退肿、托毒生肌;炙用甘温而偏润,长于益气补中,用于气虚乏力、食少便溏等症。现代药理研究表明,黄芪中含有黄酮类物质,具有类激素样作用,可激活雌激素受体。此外,有扩张血管的作用,促进新生血管发生,增强造血功能,在一定程度上还有预防血栓形成的作用。
白术,性甘苦、温,归脾、胃经。健脾益气,燥湿利水,止汗,安胎。其性最温,为补脾气第一要药也。现代药理研究表明白术的主要化学成分为挥发油和多糖、树脂、维生素A等物质,白术醇提取物对未孕子宫自发性收缩及对催产素、益母草引起的子宫兴奋均呈显著抑制作用,此外还具有抗菌、抗凝、抗衰老等作用。
熟地黄,性甘、微温,归肝、肾经。补血滋阴,益精填髓。在妇科用药中很常见,可促进血管生成,并且有明确的抗衰老作用。
当归,性甘辛、温,归肝、心、脾经,有补血活血、调经止血、润肠通便之效。其性甘温质润,长于补血,为补血之圣药,现代药理研究指出,当归对子宫有双向调节作用,其对子宫的作用与子宫所处状态有关,对离体子宫主要表现为抑制作用,而对在体子宫主要表现为兴奋作用。此外,当归具有多种药理学效应,如抗血小板聚集、抗炎、增强机体免疫力、对脑缺血损伤的保护、抗肿瘤、调经、平喘等作用。
白芍,性苦酸、微寒,归肝、脾经。养血调经,敛阴止汗,柔肝止痛,平抑肝阳。《本草撮要》言其“功专制肝补脾,得人参补气,得当归养血,得白术补脾”。现代药理研究表明白芍具有抗炎、镇痛、镇静、抗惊厥、保肝、改善血液流变性等作用。
鸡血藤,性苦甘、温,归肝、肾经,有活血补血、调经止痛、舒筋活络之功。苦泄甘缓,温而不烈,性质和缓,既能活血补血,又能活血通络止痛、养血荣筋。
泽兰,性苦、辛,微温。归肝、脾经。活血调经,利水消肿。辛散苦泄、通瘀行滞,为妇科常用药。
补肾调周法通过中医药的整体调节,在多方面发挥作用:促进卵泡发育,提高卵子质量,降低不良妊娠率;增加子宫内膜厚度,改善子宫内膜容受性,增加月经量,改善月经周期,提高临床妊娠率;改善伴随症状,提高患者生活质量,舒畅肝气,调畅情志,有助女性月经、生殖能力恢复正常。