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CAA是一组大脑皮质和软脑膜小血管壁淀粉样变性疾病，以淀粉样物质在软脑膜和皮质血管壁上沉积为主要病理特征 [13] 。CAA是一种少见的CSVD，主要累及皮质和软脑膜的中小动脉，静脉和毛细血管受累较少见。轻度CAA常无症状，重度CAA可表现为反复或多发的脑叶出血、快速进展性痴呆和发作性短暂神经功能障碍及脑梗死等。CAA是老年人原发性、非高血压性脑出血的常见原因。文献报道CAA所致脑出血，占自发性脑出血的5%～l0%和脑叶出血的31%。
CAA因神经病理学检查在脑小血管壁发现淀粉样纤维而得名，分为散发性和家族性两种 [14] 。家族性CAA为常染色体显性遗传模式，表型更严重，发病年龄也更早。常见特征包括脑叶出血，反复发作，认知功能减退，广泛的白质病变，皮层梗死和微出血。散发型的CAA主要与载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）、早老素以及α抗糜蛋白酶等基因变异相关。apoE主要参与β淀粉样蛋白（β-amyloid protein, Aβ）转运的过程，其突变导致脑血管异常的Aβ沉积，其中ApoE的ε2和ε4的基因型携带者更容易发生CAA。罕见的家族遗传型CAA致病基因较为明确，按淀粉样沉积物的分子组成，CAA分为Aβ沉积血管病（Aβ-CAA）和非Aβ沉积血管病（非Aβ-CAA）。
Aβ-CAA有多个分型，均由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP ）基因编码区突变导致。荷兰型（Dutch variant）是典型的家族型Aβ-CAA，由693位密码子点突变（E693Q）引起；佛兰德型（Flemish variant）由692位密码子点突变（A692G）引起；爱荷华型（Iowa variant）由694位密码子点突变（D694N）引起；皮尔蒙特型（Italian Piedmont variant）由705位密码子点突变（L705V）引起。Aβ-CAA相关基因变异同样与阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）的发病风险相关。这提示，CAA和AD不仅具有相似的临床特征，而且可能有相似的遗传基础。
非Aβ-CAA包括常显遗传的英国型家族痴呆（familial British dementia, FBD）和丹麦型家族痴呆（familial Danish dementia, FDD），其淀粉样蛋白成分分别为突变型BRI蛋白ABri和Adan，其致病基因都是 BRI2 基因。FBD是由于终止密码子点突变为精氨酸，而FDD是正常终止密码子前的一个密码子存在10-nt重复，这两种突变均可形成比正常BRI蛋白大的蛋白。此外，在冰岛型遗传性脑出血伴淀粉样变（hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis of Icelandic type, HCHWA-I）由 CST3 基因突变（L68Q）引起，转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样变是由甲状腺素转运蛋白（transthyretin, TTR ）基因突变引起，芬兰型家族性淀粉样变（familial amyloidosis of Finnish type, FAF）由凝溶胶蛋白（gelsolin, GSN ）基因的错义突变导致，朊病毒相关脑淀粉样变则与朊病毒肽（prion-peptide, PrP）沉积相关。遗传性非Aβ-CAA的临床特点也有不同，主要表现为认知功能减退而不是脑叶出血。
CAA的遗传基础均为编码前体蛋白的基因发生突变。两种类型的淀粉样物质均来源于一种蛋白前体，但前者在星形胶质细胞内合成，后者在平滑肌细胞内合成。其结果导致平滑肌细胞进行性退化、血管破裂和血流动力学的改变。受累血管多发生于脑膜、额叶、枕叶和顶叶皮质的小血管以及小脑的小血管，血管壁淀粉样蛋白沉积导致血管发生纤维素样坏死而易致脑实质损害 [15] 。
最近研究证明，淀粉样蛋白通过“有核构象转化”的机制形成。Aβ快速聚集成球形寡聚体，慢慢地转变成淀粉样纤维。其中，Aβ42更容易聚集，Aβ40水溶性更强而不易生成纤维。 APP 与早衰素（presenilin, PSEN ）基因突变促进Aβ聚集的机制不同。例如，在典型的荷兰型CAA中，突变型Aβ比野生型Aβ表现更高的聚合倾向，BBB和血管周围清除系统清除更慢，对蛋白水解酶的降解更耐受。在Aβ分泌酶清除位点附近的 APP 变异或 APP 基因的重复增加了Aβ肽的产生，同时有助于其聚集，而位于γ分泌酶清除位点附近的 APP 突变或 PSEN 突变则通过增加Aβ42/Aβ40的相对数量增加聚集。
已经有很多表达各种突变人 APP 或 PSEN 的转基因小鼠模型，借助多种转基因小鼠模型的研究，有助于解开血管淀粉样物质沉积的关键机制。这些模型多数会在高龄时出现年龄依赖性的实质动脉斑块和Aβ-CAA。荷兰型CAA转基因小鼠中，其E693Q突变型APP过表达，表现出严重的CAA、微出血、神经炎症，实际上并没有实质淀粉样斑块。而另一种APP23小鼠模型则表现为显著的血管淀粉样物质沉积，突变位点位于β分泌酶作用靶点附近，但目前并不清楚血管中沉积的淀粉样蛋白的来源。此外，Aβ沉积部位与Aβ40∶Aβ42的比例也存在相关性。
ApoE 基因编码ApoE，人类ApoE主要在肝脏和脑组织内合成，ApoE在脑内的作用可能是使细胞内脂类重新分配以保持脑内环境中胆固醇的平衡。 ApoE 基因定位于19q13.32，由4个外显子和3个内含子组成。ApoE有3种常见亚型：ApoE2、ApoE3和ApoE4，各对应3个等位基因：ε2、ε3和ε4。ApoE最初是通过遗传学发现，可能是Aβ代谢相关的重要分子。异常的ApoE4可促进Aβ在血管内沉积，并沿小动脉基底膜聚集，由外向内取代中膜平滑肌细胞。异常的ApoE2则可使Aβ蛋白对血管平滑肌产生毒性作用，使小血管管壁发生纤维样坏死，导致血管扩张、微动脉瘤形成和血管壁破裂渗血。同时，Aβ沉积导致的血管损伤使得大脑组织间液蛋白清除能力下降，两种机制共同导致了CAA的发生。
CAA是原发性脑出血的主要原因，在大多数情况下导致认知能力下降、痴呆或死亡，这些症状也是AD的特征，常常混淆诊断。AD与CAA可认为是发病机制重叠的相关疾病，大多数AD患者都有一定程度的CAA，但是CAA与AD的临床特点不同。CAA是一种血管性疾病，主要表现为颅内小出血，导致认知功能逐步下降。AD表现为进行性认知能力下降，导致晚期痴呆。在AD病理中，淀粉样蛋白聚集物以神经炎斑块的形式聚集在实质中，而在CAA中，聚集物形成于小动脉和小动脉壁。
有研究显示 APP 基因的几个关键突变与Aβ沉积增加有关。与严重的CAA有关的突变通常位于Aβ本身，并与Aβ40∶Aβ42比例增加有关，典型CAA的 APP 基因突变为3个靠近α切割位点的相邻密码子。荷兰型CAA是其中最典型的一种，患者通常在40～75岁之前反复发作卒中（平均50岁），临床脑出血情况占至少80%。
CST3 相关CAA最初在几个冰岛家系中发现，因此被称为冰岛型CAA。冰岛型CAA的特点是严重的淀粉样蛋白沉积在软脑膜的小动脉和微动脉、大脑皮层、基底神经节、脑干和小脑，主要的淀粉样蛋白成分是CST3蛋白。主要临床表现为20～40岁时复发性的脑出血，常见缓慢进展的认知缺陷，某些患者也可能只出现痴呆。病理和MRI检查显示大脑一处或多处出血、弥漫性白质改变和散发性缺血梗死。
BRI2 基因的两个特异突变与FBD和FDD有关。野生型\ABriPP的前体蛋白是Ⅱ型的单程跨膜蛋白，FBD或FDD中的致病突变导致了ABriPP的C末端作为淀粉样蛋白在软脑膜血管、皮层、白质和脊髓血管的沉积。FBD临床上表现为进行性记忆丧失或痴呆（＞95%），痉挛性四肢轻瘫（＞90%）和小脑共济失调（＞75%）。其他的临床症状包括卒中样发作和头痛，而颅内出血或癫痫发作则相当少见，平均发病年龄是48岁，平均疾病持续时间为9年，平均死亡年龄56岁。FDD患者典型表现为白内障和其他眼部疾病，包括30岁时出现的眼部出血及随后出现的严重听力损失。小脑性共济失调通常在40岁左右发病，60岁左右出现精神症状，多数患者在50～60岁死亡。
CAA常见于老年期，随年龄的增加而增多，临床以浅层脑叶出血为特征，约1/2的患者在随诊的1.5年中复发。部分患者表现为进行性痴呆和缺血性卒中，还可以合并出现AD和脑室旁脱髓鞘。当60岁以上的老年人发生多发脑叶出血而除外了其他原因，临床上可做出“可疑CAA”的诊断。临床上对怀疑CAA的患者可以针对相关致病基因进行突变检测，若检测到相关突变位点则可以确诊，以进行针对性的遗传咨询。此外，脑皮质和软脑膜的活检是确诊CAA的唯一方法。载脂蛋白的等位基因ε2和ε4与血管淀粉样变的严重程度呈正相关，对ApoE的基因型的测定有助于判断患者是否具有复发的高风险。
CAA诊断目前多采用改良版Boston标准，而2018年由Rodrigues等提出的“Edinburgh标准”为CAA诊断提供了新思路。“Edinburgh标准”以蛛网膜下腔出血、携带 APOEε4 基因和不规则形态的出血征为评价指标。若3个指标均为阴性，则诊断为CAA的概率小于7%，CAA诊断的敏感性为100%（95% CI ：88%～100%）；若存在蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）或 AOPEε4 基因，其诊断为CAA的概率为44%～64%；若SAH合并 APOEε4 基因或不规则形态的出血征，其诊断CAA的敏感性为96%（95% CI ：78%～100%）。