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Ⅳ型胶原蛋白α1链（ COL4A1 ）Ⅳ型胶原蛋白α2链（ COL4A2 ）基因突变导致的疾病是遗传性胶原蛋白病的一种，可累及多种组织和器官，该基因编码Ⅳ型胶原蛋白，是脑血管内皮细胞基底膜的主要成分 [10] 。 COL4A1 / COL4A2 基因突变可导致CSVD，患者表现出大脑微出血、脑卒中、白质脑病、肌肉痉挛、肾脏病变和眼部异常等表型。除了胶原蛋白编码基因外，启动其羟化赖氨酸糖基化修饰的半乳糖基转移酶（COLGALT1）的突变同样会导致CSVD。
人类 COL4A1 （NM_001845.6）和 COL4A2 （NM_001846.4）基因分别包含52和48个外显子，这两个基因以头对头的方式串联排列于13号染色体（13q34）上，共享一个双向的启动子，分别编码为Ⅳ型胶原的α1链和α2链。α1和α2链包含3个不同的结构域：富含半胱氨酸和赖氨酸残基的N末端结构域；由Gly-X-Y重复序列组成的约1400个氨基酸的胶原区域，其中X是可变的氨基酸，Y通常是脯氨酸或赖氨酸残基；约230个氨基酸的C末端球形区域。Ⅳ型胶原的特点是在胶原区域中间存在短的非胶原片段（1-24残基），使其具有柔韧性，且提供了配体和链间交联的结合位点。Ⅳ型胶原是全身血管和器官基底膜的组成部分，占到血管基底膜成分的50%，能强烈抑制内皮细胞增殖和血管生成，在基底膜生物力学稳定性中起着不可或缺的作用。
COL4A1 和 COL4A2 突变导致的疾病统称为“ COL4A1 和 COL4A2 突变相关疾病”或Ⅳ型胶原蛋白病。目前人类基因突变数据库报道了 COL4A1 基因突变209种， COL4A2 基因突变35种，主要集中在编码三螺旋胶原蛋白样结构域的外显子24至外显子49区域。胶原结构域的α-螺旋由Gly-X-Y重复序列构成，是α1和α2亚基三聚化为Ⅳ型胶原所必需的结构，目前发现的绝大部分突变是胶原结构域内高度保守的甘氨酸残基改变所致，胶原域内其他两个氨基酸是否存在错义突变还存在争议。正常的COL4A1、COL4A2可形成异源三聚体，甘氨酸残基对胶原三重螺旋结构的形成至关重要，其突变可导致缺陷胶原积聚并抑制血管基底膜中的正常异源三聚体分泌。 COL4A1 / COL4A2 基因突变导致小血管病的外显率接近100%，其中超过1/2的患者会出现CSVD。有研究者报道了67个 COL4A1 和 COL4A2 突变家族的数据，在这些家族中，发现33种突变（50%）遗传自亲代，17例（25%）为新发突变，17例（25%）缺乏亲本测序数据，这些数据表明 COL4A1 和 COL4A2 均具有较高的新发突变率。
Ⅳ型胶原是人体几乎所有组织血管基底膜的一种成分。大动脉和细动脉的细胞外基质（extracellular matrix, ECM）是指VSMC所在的细胞外结构，毛细血管的ECM则包括内皮细胞与周细胞、星形胶质细胞、神经元之间的基底膜。基底膜也称为“基底层”，是位于上皮组织和结缔组织交界面的薄膜，形成很多器官的限制边界。基底膜使上皮与结缔组织牢固连接，并成为上皮细胞进行物质交换的半透膜。在神经系统中，基底膜主要覆盖于基底上皮和血管内皮。除了结构方面的作用外，Ⅳ型胶原还通过整合和非整合受体参与细胞－细胞与细胞－基质相互作用，从而影响细胞黏着、迁移、增殖和分化等功能。
Ⅳ型胶原由6条不同的α链组成（α1～α6），相对应6个编码相应α链的基因，这6个基因以成对形式定位于3条染色体上。6条α链相互作用组装成高度特异的3种不同异三聚体：α1α1α2，α3α4α5和α5α5α6。α1和α2链存在于所有组织基底膜中，而另外4条链在发育过程中分布于不同的组织。在Ⅳ型胶原蛋白病中， COL4A1 / COL4A2 基因变异导致细胞内变异的异源三聚体沉积，而正常的异源三聚体减少。电镜下可观察到血管基底膜厚度不均、结构不稳定、密度不一致和局灶性中断，引起血管壁脆性增加、血管壁完整性丧失以及BBB通透性增加。此外，内质网应激和未折叠蛋白的反应性激活，也会通过细胞毒性导致疾病发生。
Ⅳ型胶原C末端球形区域主要参与异源三聚体的组装，而胶原区的甘氨酸残基则在α螺旋的形成和稳定性方面至关重要。从功能上讲，甘氨酸残基突变存在两方面的机制，既包括异常COL4A1/COL4A2的增加，又包括细胞外野生型COL4A1/COL4A2的减少。因此，一方面突变蛋白可以形成异常的异源三聚体，通过功能获得（gain of function, GoF）或显性负效应（dominant negative, DN）的方式致病。有研究表明，胶原分子的三螺旋结构中甘氨酸位点的突变，会引起折叠延迟形成异常蛋白，从而影响其分泌。另一方面，正常异源三聚体的减少可能也跟疾病发生有关，通过α链的化学计量法预测发现， COL4A1 或 COL4A2 杂合突变分别导致75%和50%的Ⅳ型胶原分子异常，体内和体外试验证明 COL4A1 突变可导致细胞外Ⅳ型胶原α1和α2链缺陷，但是否存在功能丢失（loss of function, LoF）这一机制还存在争议。此外，在表现为穿通畸形性出血性卒中和CSVD的两个家系中，有研究者分别发现了两种新的 COL4A1 基因突变，包括一个缺失突变和一个剪接突变，这表明单倍剂量不足可能也是发病机制之一。但在含有 COL4A1/COL4A2 基因无效等位基因的杂合小鼠中，并没有观察到明显的疾病表型，提示单倍剂量不足有可能不能单独影响疾病表型，需要其他因素共同作用 [11-12] 。
COL4A1 基因突变所导致的疾病是一种临床综合征，可以累及脑、眼、肾脏、心脏、骨骼肌及皮肤，出现相应的临床症状，这些临床表型可单独存在或重叠出现。 COL4A1 基因的杂合错义突变最初被发现与脑穿通畸形综合征和婴儿偏瘫相关，后来这些突变被发现甚至在成人期也会导致CSVD。在对52名 COL4A1 突变携带者的系统回顾中，除了婴儿偏瘫外，9名（17%）受试者还出现卒中；脑出血6例，腔隙性脑卒中3例；脑卒中的平均发病年龄为36岁（范围为14～49岁），常反复发作由轻微创伤、活动或抗凝剂使用引起的脑出血；无症状的颅内动脉瘤也经常发生，而偏头痛的发病率为30%，平均发病年龄为30岁。
尽管已知 COL4A1 基因突变会导致基底膜的不稳定和缺陷，但突变与表型之间是否存在相关性目前尚不清楚。研究发现，携带 COL4A1 和 COL4A2 突变的患者视网膜出血风险也会增加。视网膜检查可能有助于识别携带 COL4A1 和 COL4A2 突变，具有更高出血性卒中风险的患者。除了产前和围产期出血外， COL4A1 和 COL4A2 突变也导致年轻和老年患者的散发性和复发性脑出血。与遗传性血管病、肾病、动脉瘤和肌肉痉挛综合征相关的 COL4A1 突变似乎有更多的临床表型，包括大动脉动脉瘤、雷诺综合征、肾脏缺陷和心律失常。
除了与基因突变密切相关外，疾病表型还受到环境和遗传修饰因素的影响。有研究者在小鼠模型中发现，并非所有 COL4A1 基因突变小鼠都会出现先天性脑穿通畸形综合征，认为其发生可能还与环境因素有关系，手术分娩可显著降低 COL4A1 突变小鼠围产期脑出血。而Jeanne等在 COL4A1 突变小鼠模型中发现，所有小鼠均出现脑出血，且出血部位多发生在深部基底节区。这些相互矛盾的结果提示，小鼠模型不同的遗传背景可能影响了疾病表型的变异，可能有遗传修饰因子的存在影响疾病发生，但具体的修饰基因还有待发掘。迄今为止， COL4A1/COL4A2 突变如何导致脑出血的生物学机制还不完全清楚，脑出血到底来自静脉、动脉、毛细血管，或来自血管基底膜的结构或非结构的改变也未明确。
COL4A1 基因突变导致常染色体显性遗传性CSVD，其中枢神经系统病变包括家族性脑穿通畸形、自发性脑出血、偏头痛、老年认知障碍、小儿偏瘫、癫痫、肌张力异常及精神障碍等。对于青年 COL4A1 基因突变者，首发症状为卒中，此外还可出现血尿、肌痉挛、雷诺现象等。患者的主要病理改变为脑白质病变、血管源性腔隙及微出血，部分患者出现视网膜动脉病变、肾病、动脉瘤等。 COL4A1 基因突变患者的中枢神经系统表现是其核心症状，影像学主要表现为深部白质多发缺血，其中出血与微出血较常见，部分可见脑室穿通畸形。 COL4A2 基因突变患者主要临床表现与 COL4A1 基因突变相似，但有研究表明， COL4A2 基因突变与症状性小血管病尤其是深部脑出血存在关联，因此 COL4A2 基因突变患者脑出血较常见。
Ⅳ型胶原的诊断应基于临床表型、家族史和影像学检查结果，但确诊还是有赖于基因检测。当患者出现不明原因的深部脑出血、WMH、脑穿通畸形，伴视网膜血管迂曲扩张、早期白内障、眼前节异常、婴儿偏瘫、颅内动脉瘤、肌肉痉挛、血尿、肾功能不全、肾或肝囊肿家族史，或出现早发性脑桥梗死时，应怀疑由 COL4A1/COL4A2 突变引起。Ⅳ型胶原基因突变携带者通常无症状，很难与其他疾病鉴别，应注意MRI及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）的早期变化，如后脑室周围区域的弥漫性脑白质病变、血管源性腔隙、脑微出血、血管周围间隙扩大和颈动脉虹吸段多发性颅内动脉瘤。
在 COL4A1 突变的动物模型中，通过手术分娩，出生时新生儿颅内出血（intracranial hemorrhage of newborn, ICH）的发生率显著降低，为减少出生创伤，建议对携带 COL4A1 突变的孕妇进行剖宫产。 COL4A1 突变的患者还应避免其他已知的脑出血危险因素，如头部外伤或使用抗凝剂。 COL4A1 和 COL4A2 突变是脑血管病的重要病因，在脑穿通和儿童脑出血中有较高的新发突变检出率，而在散发性成人脑出血中不太常见。 COL4A1 和 COL4A2 突变携带者的随访数据对于制定适当的监测方案和适应治疗非常重要。