第四节　遗传性视网膜血管病伴脑白质营养不良

脑视网膜血管病（cerebral retina vascular disease, CRV），伴视网膜病变－肾病－卒中的遗传性内皮细胞病（hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy and stroke, HERNS）和遗传性血管视网膜病（hereditary vascular retinal disease, HVR）是相同致病基因突变导致的疾病，均被认为是遗传性视网膜血管病伴有脑白质营养不良（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy, RVCL） ^[9] 。RVCL是成人常染色体显性遗传性疾病，主要影响脑小血管并导致进行性神经系统损害，伴有血管基底膜增厚和纤维蛋白样血管坏死。神经影像学显示WMH，通常具有点状特征，以及随时间复发和缓解的环状强化病变和白质钙化。目前已发现其病因为3′-核酸修复外切酶1（ TREX1 ）基因突变引起细胞凋亡和干扰素途径受损，但确切的分子机制尚不明确。

一、遗传基础

Ophof f等对HVR家系和HERNS家系进行了基因定位，发现候选致病基因位于3号染色体同一区域的D3S1578至D3S3564之间。随后，Richards等在9个疾病家系中发现了 TREX1 基因（NM_033629.6）存在5个C末端的杂合移码突变。后续不断有研究证实RVCL是由 TREX1 基因杂合突变导致。 TREX1 基因定位于染色体3p21.3-21.2区域，全长2126 bp，仅包含一个外显子，在哺乳动物细胞中广泛表达。该基因编码3′-5′核酸外切酶Ⅲ（3′-5′-nucleic acid exonuclease DNase Ⅲ），含有314个氨基酸，包括核酸外切酶活性位点和一个富含脯氨酸的基团。TREX1蛋白正常情况下多数定位于内质网，在细胞核中则主要应对氧化DNA损伤。

目前人类基因突变数据库报道了 TREX1 基因突变有37种（参考人类基因突变数据库：www.hgmd.cf.ac.uk），错义或无义突变18种，小的缺失5种，小的插入13种，大的插入1种。值得注意的是，迄今报道的所有的RVCL相关TREX1突变绝大部分都是C末端的移码突变。由于TREX1蛋白只有一个编码外显子，移码突变会导致截短蛋白缺乏C末端区，跨膜结构域破坏，并导致亚细胞定位改变。突变TREX1的内质网失锚定会引起内质网功能的缺陷和低聚糖转移酶活性失调，致血管内皮结构受损而影响物质交换，进一步造成血管硬化甚至闭塞。

二、分子遗传机制

TREX1是哺乳动物细胞内含量最丰富的3′-5′DNA核酸外切酶，是可单独水解靶序列的独立的核酸外切酶。TREX1作为同型二聚体优先与单链DNA紧密结合。DNA核酸酶在DNA复制、损伤、错配修复和维护基因组DNA稳定性中发挥着重要作用。TREX1可防止核酸介导的过度免疫激活及自身凋亡细胞DNA堆积所导致的自身免疫反应，预防自身免疫性疾病发生。

如果突变涉及蛋白的酶切位点，导致外切酶活性障碍，则会导致胞质内异常核酸堆积，使干扰素（interferon, IFN）相关信号通路过度活化，最终导致Ⅰ型IFN水平显著增加。Ⅰ型IFN可正反馈作用于树突状细胞刺激其生成新的Ⅰ型IFN，同时促进自身免疫活化及B细胞分化成浆细胞，浆细胞释放自身抗体，引发系统性自身免疫性疾病，包括Aicardi-Goutieres综合征（Aicardi-Goutieres syndrome, AGS）和家族性冻疮样红斑狼疮。

除了发挥核酸外切酶活性外，TREX1主要通过其保守的C末端锚定于内质网，并与其中的驻留蛋白相互作用。与RVCL相关的 TREX1 基因突变不影响TREX1蛋白酶活性，但会导致跨膜螺旋结构丧失或蛋白质C末端缩短。无论是否处于氧化应激状态，突变蛋白都在胞质内弥漫分布，丧失正确的亚细胞定位，且细胞核内表达明显减少。这些血管内皮细胞的分子与细胞学改变，会引起毛细血管和小动脉完整性破坏，血管通透性增加，血管基底膜增厚，血管硬化和闭塞，最终导致RVCL发病。

三、基因突变与临床特征之间的关系

随着基因测序技术的发展， TREX1 基因的新突变不断被发现，但目前 TREX1 基因突变和疾病表型之间的关系仍然没有完全揭示，未来仍需要更多研究进一步证实。RVCL主要与TREX1蛋白C端的移码突变相关，以中枢神经系统和视网膜受损为主，还可累及肾脏、肝脏、消化道、血液系统及皮肤，出现卒中、皮肤雷诺现象、偏头痛、颅骨假瘤、系统性红斑狼疮、轻度肾或肝功能不全等临床症状。RVCL最显著的特征是血管性视网膜病变所致的进行性失明，局灶性或弥漫性脑神经功能损伤，神经影像学上主要表现为不规则深部白质增强病灶和脑内肿瘤样病变，并逐渐进展为多病灶。Pelzer等对3个RVCL家系的临床表型进行研究发现， TREX1 基因突变患者40岁之后可出现亚临床甲状腺功能减退，并建议将其与贫血、胃肠道出血一并纳入RVCL的支持性诊断标准，但其具体致病机制及相关性还有待明确。

TREX1 基因突变还会导致其他遗传性疾病。其酶活性位点的错义突变，可导致AGS。AGS是一种常染色体隐性遗传性脑病，主要表现为早发的进展性的脑病、脑萎缩、髓鞘脱失、基底节钙化、白质营养不良和脑脊液慢性淋巴细胞增生。神经系统以外的表现为血小板减少，肝脾肿大，转氨酶升高伴随着间歇性发热。TERX1脱氧核糖核酸酶活性的N端杂合突变还与自身免疫和炎症性疾病有关，可导致家族性冻疮样红斑狼疮，患者表现为在阴冷潮湿或曝光条件下，四肢和面部皮肤疼痛性蓝红色丘疹或结节性改变，相关位点的多态性还会造成系统性红斑狼疮易感性增加。

四、临床诊断与遗传咨询

目前已明确RVCL的临床病程，患者通常在第4～5年出现进行性视力损害，继发于视网膜血管病，视盘新生血管，视网膜出血，黄斑水肿微动脉瘤，以及从黄斑开始的毛细血管闭塞，荧光素血管造影显示视网膜毛细血管扩张和无血管区。患者后来以缺血性卒中和短暂性脑缺血发作、偏头痛、认知障碍、精神异常和癫痫等形式发展为神经系统特征，并在症状出现5～10年后逐渐进展至死亡。

RVCL是一种全身多器官受累的遗传病，其临床诊断并不统一，依赖于症状、体征、家族史以及影像学等辅助检查进行明确。但一些早发认知障碍和卒中患者并没有特征性的影像学表现。因此，目前疾病确诊还是主要依靠基因诊断，RVCL患者 TREX1 基因致病突变检出率超过99%。对于有视觉障碍、神经功能损伤和相应影像表现且有家族史者应怀疑该病，并进行基因测序。由于RVCL致病基因单一，编码区序列在一个较小的外显子中，因此一代测序是最适合的诊断方法。但需要注意的是，测序结果需要在家系成员中，尤其是先证者的父母中进行印证，对 TREX1 基因变异的致病性判断还应结合其分子遗传机制。

由于RVCL没有特效的治疗方法，因此结合致病基因的测序结果进行针对性的遗传咨询就显得非常重要。RVCL患者后代遗传 TREX1 致病性变异的风险为50%，若已知该家族中存在致病性变异，则可在妊娠期进行针对性的产前诊断以明确RVCL的发病风险。 LhLvm3xHIsHqAY/3Xqst7efuuR88K0QfoU5PRmSy4Q7L091ay09XfgxeRUILeVqd