第三节　法布里病

法布里病（Anderson-Fabry disease, Fabry disease）是继戈谢病（Gaucher病）之后，发病率居第二位的溶酶体储积症，属于先天性鞘糖脂代谢障碍性疾病 ^[8] 。根据疾病的严重程度，该病在临床上主要分为两型。经典型主要表现为α-半乳糖苷酶A（galactosidase, GLA）酶活性明显下降甚至完全缺失，常多系统受累；而轻型患者GLA酶活性部分下降，往往限于心脏受累。据估计，在普通人群中，男性法布里病的发病率约为1/55 000，在新生儿中的发病率为1/4600～1/3100，患病率为0.6%～11.1%。在隐源性卒中患者中，男性的平均发病率为4.5%，女性的平均发病率为3.4%。

一、遗传基础

法布里病又叫“弥漫性躯体性血管角化瘤病”，是由X染色体上的 GLA 基因突变所导致的X连锁遗传病。 GLA 基因（NM_000169.3）位于Xq22.1，编码429个氨基酸的溶酶体水解酶GLA，该基因突变会使其酶活性降低1%～17%。由于该病是X连锁遗传病，因此男性的症状出现得更早也更为严重，但高达70%的女性杂合突变携带者也会发病，这可能跟女性存在X染色体失活有关。

GLA 基因全长10 223 bp，包含7个外显子和6个内含子。目前人类基因突变数据库（http：//www.hgmd.cf.ac.uk）报道了与Fabry病相关的 GLA 基因突变有超过一千种，错义或无义突变636种，剪接区域43种，调节区域5种，小的缺失124种，小的插入40种，小的插入缺失13种，大的缺失36种，大的插入或重复6种，复杂重排7种。Fabry病相关致病性突变涉及 GLA 基因的所有7个外显子，以错义突变为主，外显子7包含了其中约22%的突变，但没有明确的突变热点报道。

根据 GLA 基因突变所在区域不同可分为两类：一类突变区域在酶活性位点或其邻近部位，可直接导致酶活性下降；一类突变区域在距离活性位点较远的部位，这种突变可影响蛋白折叠构形导致酶稳定性降低。除了上述明确致病性的突变之外，研究还发现 GLA 基因中罕见的单核苷酸多态性位点，如 p.S126G 和 p.A143T 可增加卒中事件的概率。近年来，也有研究指出，除了 GLA 基因突变外，内皮型－氧化氮合酶（ NOS3 ）基因可能是Fabry病的修饰基因，影响了其表型的严重程度。

二、分子遗传机制

半乳糖苷酶A的底物为脂酰鞘氨醇三己糖苷（globotriaosylceramide, GL3）。因此， GLA 基因的突变会导致三己糖酰基鞘脂醇和相关的鞘糖脂不能及时降解，从而聚集在血管内皮细胞、周细胞或VSMC的溶酶体内。血管管壁发生病变及一系列炎症应激反应，会引起血管调节功能障碍，最终导致血管扩张破裂或闭塞缺血，在相应病变组织细胞中可见嗜锇样髓样小体。法布里病的病变组织主要累及血管、心脏、肾脏和神经系统，主要表现有进展性肾衰竭、心脏病、CSVD、小纤维周围神经病变和皮肤损害，真皮血管经过扩张和增殖会形成血管角化瘤。

法布里病患者体内堆积的GL3还可以通过血浆进入神经元，进而影响离子通道蛋白等重要蛋白功能，引发周围及中枢神经系统损伤。周围神经系统损伤包括神经疼痛、肢体感觉异常、运动障碍、自主神经受累（少汗或无汗），并常以神经疼痛为首发症状；中枢神经系统损伤表现为短暂性脑缺血发作和缺血性脑卒中，其中缺血性脑卒中表现为颅内多发小血管病变致眩晕、偏瘫、偏盲、构音障碍和共济失调等，也可表现为中枢神经系统非特异性损伤，如认知障碍、头痛、注意力下降等。法布里病患者脑血管损伤最易累及后循环系统血管，颅脑MRI检查可见双侧丘脑对称性T ₂ 呈高信号影，但影像学阳性率较低。

三、基因突变与临床特征之间的关系

经典型法布里病患者于儿童期或青少年期起病，多数为男性半合子，平均预期寿命58.2岁。而女性患者多为杂合子，症状相对较轻且表现多样，平均预期寿命为75.4岁。该病临床表现复杂多变，患者可表型轻微，也可以出现严重的多系统症状。主要的症状和体征包括：特征性皮肤损害、多发性周围神经病、心血管病变、肾脏病变和中枢神经系统损害，还可出现嘴唇增厚和唇皱折增多等面部畸形。CSVD在此病早期即可出现，颅脑MRI有特征性影像学改变。此病多隐匿性起病，病程迁延，最终引起终末期肾脏病、心脏功能异常或脑卒中而危及生命。此外，还有一个心脏变异型法布里病，主要于60岁以后发病，表现为左心室肥大，伴或不伴肾衰竭。

法布里病患者中，大多数致病性 GLA 突变只在单个家系中发现。但有趣的是，携带相同突变的患者，疾病表现可能有所不同。在个别家系可以观察到基因型－表型的对应关系，一般来说，错义突变所导致的表型更轻，发病时间也较晚，如 p.N215S 或 p.C174G 。此外，还存在一些致病性未明的错义突变位点，如 p.D313Y 或 p.C174R 。 p.R118C 是另外一个存在争议的位点，该位点在来自伊比利亚半岛的葡萄牙和西班牙法布里病患者中被首先报道，但同时也在欧洲和巴西的卒中、左心室肥大或慢性透析患者中被报道。该位点的携带者甚至还可能只出现典型的血管角化瘤，这些证据充分说明了患者人群的疾病表型存在较大的差异。

四、临床诊断与遗传咨询

在临床上，发现典型皮肤血管角质瘤、肾功能障碍表现、发作性肢端疼痛的患者可怀疑此病。尿常规显示大量蛋白尿、超声心动图显示原因未明的左心室肥厚以及阳性家族史等有助于诊断。经典型可通过实验室检查结果进行初诊，如白细胞、血浆或泪液中GLA活性下降，血浆或尿液中GL3含量增加。肾脏组织活检对于此病的临床诊断非常关键，特别是对于尚不具备基因诊断条件的医院。

法布里病诊断依据包括：血清中GLA活性的测定，或活检组织电镜下找到致密不规则的嗜锇性髓鞘样包涵体的存在，或组织中找到GL3的沉积物，或通过基因检查发现 GLA 基因突变。对于男性患者，外周血白细胞或血浆GLA活性检测也可作为确诊标准，但对女性患者来说，GLA活性检测只能作为参考，确诊还依赖于 GLA 基因突变检测。

识别与临床表型相关的突变对于患者管理和风险评估至关重要，在基因诊断的基础上，才有可能对患者家系进行准确的遗传咨询和产前诊断。但正如上文所说， GLA 基因的突变与疾病之间的关系并不完全对应，且患者存在显著的表型异质性和遗传异质性。因此，在遗传咨询中应充分结合患者的家族史、先证者的临床表型、辅助检查结果、突变位点的性质、频率和功能意义等进行综合判断。法布里病还是一种可以治疗的遗传代谢病，早期的基因诊断及早期干预显得尤为重要，目前其主要治疗方法包括对症治疗、酶替代治疗和基因治疗。 4CASli79KlA9VH/7xGEGggR0EpFMvX3wJd1/I9/DUH8TdEg5CtnYOKxu6H6DCSAR