第二节　伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，表型比CADASIL更复杂且更严重 ^[7] 。主要临床特征包括早发腔隙性卒中、进行性认知功能障碍、步态障碍、脱发和腰背痛等。自1976年首次报道以来，这种疾病主要在亚洲人群中报道。尽管确切患病率未知，但CARASIL比CADASIL更为罕见，目前为止仅报告了大约50例患者。

一、遗传基础

2009年Hara等通过连锁分析与候选基因分析方法首先发现了CARASIL的致病基因 HTRA1 基因（NM_002775.5）。该基因位于染色体10q26.3，全长53 384 bp，包含9个外显子，编码一种480个氨基酸长的丝氨酸蛋白酶，具有一个功能未知的N末端结构域、一个丝氨酸蛋白酶结构域（氨基酸204～342）和一个PDZ结构域（氨基酸381～473）。

迄今为止，至少已报道了33个 HTRA1 基因突变（参考人类基因突变数据库：www.hgmd.cf.ac.uk），其中错义或无义突变27种，移码突变2种，剪切突变1种，调控区突变2种，复杂重排1种，主要集中在编码丝氨酸蛋白酶结构域的外显子3至外显子6区域。大多数错义突变在日本患者中报道，错义突变会造成HTRA1蛋白酶活性水平降低，进而导致脑小血管平滑肌细胞变性和血管病。无义、移码、剪切等突变则会直接造成HTRA1蛋白酶活性的显著降低。

二、分子遗传机制

HTRA1 基因在成年哺乳动物组织中普遍表达，起到分子伴侣和蛋白酶的作用。目前已经明确了多种潜在的蛋白底物，例如聚集体、纤连蛋白以及成纤维细胞生长因子或转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）等。HTRA1蛋白不仅可以降解包括细胞外基质蛋白在内的多种底物，还可以在内质网中裂解TGF-β1前体，从而抑制TGF-β家族成员的信号传导。

TGF-β是一种促进细胞分化，对组织损伤与血管完整性起重要作用的细胞生长因子。突变型HTRA1的丝氨酸蛋白酶活性丧失，引起TGF-β信号传导增强，诱导纤连蛋白、蛋白聚糖和透明质酸等细胞外基质蛋白在脑小动脉壁中积累，使得血管壁纤维化和内膜增厚，导致大脑多个区域的神经元丢失。此外，TGF-β信号可减弱周细胞的吞噬能力，增强IL-6、NADPH氧化酶4等经典促炎因子以及基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2, MMP2）的活性，导致内皮细胞凋亡和紧密连接的破坏。TGF-β还参与VSMC的形成与发展，这可能是CARASIL患者脑小血管壁出现VSMC变性、丢失管腔病变的原因。TGF-β在毛发生长中也起抑制作用，CARASIL患者存在严重的秃顶，但头皮动脉改变很小，提示脱发可能是由于HTRA1突变通过调控TGF-β影响毛囊生长所致。

三、基因突变与临床特征之间的关系

CARASIL表现为一种临床综合征，可以累及脑、毛发、骨骼、眼等组织器官，多于青年期起病，患者一般10～30岁即出现多种临床症状，如腰痛、偏头痛、步态障碍等。其中脱发为最早出现的症状，平均发病年龄为20.1岁，而认知障碍则最晚出现，平均发病年龄为34.7岁。CARASIL平均临床病程5～20年，男性多见，男女比例为3∶1。患者最早可于出生时即伴有脱发，20～30岁出现步态异常，20～40岁出现腰痛，30岁左右出现情绪改变及进行性认知损害。半数患者有卒中发作，无卒中症状的患者可单纯表现为进行性脑功能损害，并可伴随出现精神症状，如欣快和情感依赖。

有研究分析了3例经基因测序证实的CARASIL尸检患者的组织病理学改变，其中2例为 p.R302X 无义突变，1例为 p.A252T 错义突变。3例患者除具有类似的内膜增生、弹力层多层分裂、内侧平滑肌细胞减少等颅内动脉病理改变外，1例携带 p.R302X 无义突变的CARASIL患者在多个内脏器官的动脉中出现动脉粥样硬化样内膜增厚和小动脉硬化，这提示CARASIL患者具有基因型－表型的对应关系。

四、临床诊断与遗传咨询

CARASIL诊断要点与CADASIL相似：对于不明原因反复发作的腔隙性卒中伴严重白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）的病例，尤其与早发性脱发、腰痛或脊椎病相关者，应怀疑CARASIL。目前CARASIL尚无统一的诊断标准，主要依靠影像学特点、病理活检及基因检测。参考Fukutake于2006年制定的诊断标准。主要诊断条件为：① 40岁前出现脑病症状，进行性智能低下、锥体束征、锥体外系征及假性球麻痹等，影像学病变以弥漫性皮质下脑白质病变为主；②早年（10～20岁）脱发，尤其头顶部脱发；③急性反复腰痛，伴变形性脊椎病或椎间盘突出；④血压＜90/140 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），未服降压药；⑤无肾上腺白质营养不良等侵袭脑白质的疾病。提示为CARASIL的参考标准：①双亲或祖父母为近亲婚配；②病程呈进行性，并多次发生脑卒中或阶段性恶化；③脑CT和（或）MRI呈弥漫性脑白质病变，基底节区及大脑白质可见血管源性腔隙；④脑血管造影、单光子发射计算机断层摄影术（singlephoton emission computed tomography, SPECT）提示血管病变及血流减低。

电镜下CARASIL患者脑标本中病变血管几乎观察不到GOM存在。其他器官的小血管病变与脑血管相比更为轻微且无特征性改变，因此皮肤或肌肉活检难以诊断。CARASIL诊断“金标准”为 HTRA1 的基因检测，其检出率超过95%。存在以下特征的CSVD患者建议进行 HTRA1 基因筛查：①不论是否存在家族史，中年以后出现脱发、腰痛和认知障碍症状；②存在脱发家族史；③MRI显示白质脑病和外囊病变。 quH7In+md6Gk04bJ8NgNxV1/xOEPC60QDQJQkZ6EWg7XPzVJ4EDqD9SevC5ZQbIe