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CADASIL是最常见的单基因CSVD，也是血管性痴呆最常见的遗传形式，主要临床表现包括复发性缺血性脑卒中、偏头痛、短暂性脑缺血发作和进行性认知障碍，MRI表现为脑白质高信号，尤其以外囊和颞极更为显著 [4-5] 。
20世纪50年代，van Bogaert曾在两姐妹中描述了进行性皮质下脑病，后通过对保存的组织标本进行遗传分析，证实这是第一个被报道的CADASIL家系。CADASIL通常在成年早期发病，其特点是反复卒中发作、进行性认知障碍、精神异常和偏头痛等。CADASIL致病位点被定位到染色体19q13区域，随后在患者中检测到 NOTCH3 基因突变，这是首次将遗传性疾病与Notch信号通路联系在一起。 NOTCH3 基因（NM_000435.3）全长41 349 bp，包含33个外显子，编码2321个氨基酸的大型单程跨膜受体蛋白，是Notch信号传导的关键分子之一。在胎儿中NOTCH3主要表达于中枢神经系统，而在成人中NOTCH3主要表达于血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）中，影响血管的发育、分化和重塑等过程。
迄今为止，全球已确认了500多个家系（大多数在欧洲），共报告200多个突变（参考人类基因突变数据库：www.hgmd.cf.ac.uk）。其中错义或无义216种，剪切位点2种，小的缺失插入10种，大的缺失1种。NOTCH3受体蛋白包括1个含有34个、1个跨膜域和1个细胞内结构域，胞内结构域包含7个锚蛋白重复序列和两侧的核定位信号。CADASIL患者中 NOTCH3 基因突变常出现在编码表皮生长因子样重复序列（epidermal growth factor-like repeat, EGFR）结构域的外显子2至外显子24间，其中在编码EGFR 2-5的外显子3和4有很强的聚集性。约80%的突变为碱基C到T的改变，使氨基酸序列中的精氨酸被半胱氨酸替代。除了 NOTCH3 基因的杂合突变外，近几年还报道了几例纯合突变（ p.Arg133Cys 、 p.Arg578Cys 、 p.Gly528Cys 、 p.Arg544Cys 和 p.Cys183Ser ）以及新发突变（ de novo mutation , DNM ）病例。
NOTCH3 先合成一个约280 000的前体，然后经过蛋白酶解加工，形成成熟的异二聚体跨膜受体，该受体由一个210 000的细胞外结构域（extracellular domain, ECD）与一个97 000的跨膜细胞内结构域非共价结合而成，在相邻细胞间传递信号。多项研究证据表明， NOTCH3 主要编码末梢动脉，尤其是脑动脉平滑肌细胞的NOTCH受体，在血管系统的发育和稳态中发挥重要作用，其功能失调可导致血管发育异常、血脑屏障破坏等后果。
NOTCH3 基因突变导致CADASIL的分子机制尚未完全清楚，但已有研究证实， NOTCH3 基因突变会导致血管内颗粒性嗜锇物质（granular osmophilic material, GOM）积聚。电镜发现，脑动脉和皮肤动脉的平滑肌细胞与周细胞附近存在具有不同形态、大小和密度的GOM。对CADASIL患者的脑血管进行蛋白质组学分析，确定了GOM的成分包括集聚蛋白、胶原ⅩⅧ／内皮抑素以及细胞外基质相关的各种蛋白质。NOTCH3蛋白的ECD广泛积聚在动脉壁和毛细血管中，也是GOM的组成成分之一。NOTCH3突变导致GOM在VSMC周围沉积，被证实可能是 NOTCH3 基因突变改变了EGFR结构，引起NOTCH3的ECD异常聚集。
截至目前，已报道的 NOTCH3 基因突变几乎都与EGFR中的半胱氨酸相关。每个EGFR含有6个半胱氨酸残基，参与形成3对二硫键，以维持正常的NOTCH3蛋白构象。 NOTCH3 基因突变绝大多数是位于ECD的错义突变，造成半胱氨酸残基数目由偶数变成奇数。与野生型NOTCH3的ECD相比，未匹配的半胱氨酸可引起异常二硫键的形成，增加不稳定性与多聚化，导致受体错误折叠，在小血管的平滑肌细胞内及周围引起NOTCH3的ECD毒性聚集，并与金属蛋白酶3和玻连蛋白拮抗剂等结合形成GOM，堆积在胞外。这些异常沉积的GOM会引起VSMC变性，同时伴随血管内皮细胞损伤，造成小血管管壁增厚、管腔硬化性狭窄甚至闭塞。血管的结构与功能改变进一步导致血管对颅内血流的调节能力下降，加重脑缺血发作，最终导致脑白质退行性病变、血管源性腔隙和脑萎缩。此外，还有研究指出，突变后的NOTCH3蛋白可引起少突胶质细胞异常，这可能是导致CADASIL患者出现脱髓鞘病变的致病机制之一。除了点突变， NOTCH3 基因的重复和缺失突变的病例也有被报道。与点突变一样，这些突变也会改变半胱氨酸残基的数目，并且在携带这些突变的患者血管样本中能检测到GOM的异常堆积。
CADASIL是最常见的CSVD之一，平均发病年龄41岁，患者从发病到死亡一般为3～43年，平均寿命65岁。CADASIL患者的主要临床表现为反复缺血性卒中或短暂性脑缺血发作、认知功能损害、偏头痛和精神障碍等。其中，缺血性卒中是最常见的表现，在60%～84%的CADASIL患者中出现。卒中发病的平均年龄为41～49岁，多数CADASIL患者出现典型的腔隙综合征，MRI显示脑白质病变和深部白质的血管源性腔隙，脑干的深部白质也可受累。大约60%的患者存在认知缺陷，其中2/3在65岁时发展为痴呆症。偏头痛是最常见的初始症状，发生在22%～77%的患者中，通常在20岁左右开始，90%的患者在40岁时会出现偏头痛。一些患者报告有偶发基底部偏头痛、偏瘫性偏头痛先兆，或偏头痛伴先兆延长。在20%～41%的CADASIL患者中出现精神症状，心境障碍最为常见。其他不常见的表现包括癫痫发作、急性可逆性脑病和导管血管造影后的神经系统并发症等。除神经系统病变之外，CADASIL还可累及肾脏、周围神经、骨骼肌、心血管、眼、耳、下肢静脉等组织器官，出现蛋白尿、心肌缺血等相应的临床症状。
随着基因测序技术的发展， NOTCH3 基因的突变逐渐被报道，研究发现CADASIL患者可能存在基因型－表型的部分相关性 [6] 。在一项纳入70例CADASIL患者的回顾性分析中，发现与其他 NOTCH3 突变患者相比，携带p.Arg75Pro突变的CADASIL患者颞前极MRI高信号较少，而携带 p.Arg144Cys 突变的CADASIL患者基底节外囊区MRI高信号明显。CADASIL的主要特征之一是反复缺血性发作，但在一项以亚洲人群为主的研究中发现，携带 NOTCH3 基因 p.R544C 突变的患者的临床表型以脑出血更为多见。在总结了典型和不典型CADASIL、携带和不携带 NOTCH3 基因突变的CADASIL患者的影像学数据后，有研究指出携带 NOTCH3 基因突变的CADASIL患者在脑灰质和白质结构中表现出明显的解剖缺陷，与位于EGFR2～5的常见突变相比，位于EGFR10和EGFR11的突变与较轻的认知缺陷和较小体积的血管源性腔隙相关。
CADASIL尚无国际统一的诊断标准，建议结合临床症状、影像学表现、皮肤活检与基因诊断结果来确立诊断。
（1）发病情况：中年起病，有家族史，常染色体显性遗传模式，无高血压、糖尿病等脑血管病危险因素；
（2）临床表现：出现缺血性卒中、偏头痛、认知障碍和精神异常等表现中的1项或多项；
（3）颅脑MRI：不明原因的皮下梗死，广泛对称性脑白质病变，颞极受累明显，基底节多发性血管源性腔隙；
（4）皮肤活检：VSMC表面GOM沉积或NOTCH3蛋白免疫组化染色阳性；
（5）基因检查： NOTCH3 基因突变。
若同时满足（1）～（3）加（4）或（5）为确定诊断；仅满足（1）～（3）为可疑诊断；仅满足（1）～（2）为可能诊断。
CADASIL的临床表现易与其他神经系统疾病重叠，包括散发性CSVD（发病年龄较大，通常具有心血管危险因素），非CADASIL遗传性CSVD（不同的遗传特点及神经系统外表现），多发性硬化症（常见脊髓MRI信号异常，脑脊液异常）和成年发病的脑白质营养不良等，在诊断中需要加以仔细鉴别。CADASIL影像学多表现为累及颞极的广泛性对称性脑白质异常、脑室周围及皮质下多发血管源性腔隙，其中颞前极的特征性改变对于诊断具有较高敏感性和特异性。另外，电镜下皮肤活检观察微小动脉平滑肌表面GOM沉积情况以及NOTCH3蛋白免疫组化染色也具有较高的特异性和灵敏度，可作为诊断依据之一。 NOTCH3 基因突变在小动脉中诱导VSMC变性，促进CADASIL的发生，对 NOTCH3 基因进行基因检测是诊断疑似病例的重要手段。大约65%的突变聚集在 NOTCH3 基因的外显子4上，因此可优先筛查疑似病例的外显子4，必要时可扩展至外显子2、3、5、6，也可以扩展到其他未测序的外显子上。如果在某位亲属中曾发现过突变，可以针对特定的基因位点进行有针对性的基因检测。最新诊疗共识提出，主要以 NOTCH3 基因突变检测为确诊依据，当基因检测显示为临床意义未明变异（variant of uncertain significance, VUS）时，辅以皮肤活检进行病理学评估。