第七章
脑小血管病的分子遗传学

CSVD是颅内小动脉或微动脉病变引起的一组临床综合征，是成人认知功能减退和运动障碍的主要原因。CSVD主要涉及管径介于5 μm至2 mm，供应大脑皮层、大脑深部白质以及脑干血液的微动脉和小穿通动脉。CSVD的发病机制主要源于血管壁的损伤或增厚，导致管腔狭窄性脑缺血或脑血管破裂性出血。目前CSVD尚无统一的临床诊断标准，主要依赖影像学检查得以发现。

从遗传病因上来讲，CSVD可被粗略地分为遗传性和散发性，其中遗传性仅约占5%，但两类都跟基因变异存在关系。遗传性CSVD存在明显的主效基因，符合孟德尔遗传规律，有其独特的遗传特点、临床分类、影像学与病理学特点。而散发性CSVD则多数呈多基因遗传模式，没有明显的主效基因，其发病与环境因素，如生活方式、饮食习惯等密切相关。随着分子遗传学研究进展，越来越多CSVD发病相关的主效基因得以克隆。

遗传性CSVD是指有明确遗传学机制的家族性CSVD，临床表现为静息性脑梗死、各种腔隙综合征和血管性认知功能障碍及情感障碍等，影像学表现为血管源性腔隙、脑白质疏松、微出血及血管周围间隙扩大 ^[1] 。根据累及脑小血管的病因及病理改变，CSVD被分为6大类 ^[2] ，其中有两类为遗传性CSVD，包括遗传性CAA和排除CAA的遗传性CSVD。遗传性CSVD存在明显的临床异质性和遗传异质性，其共同之处在于患者多有家族史、有明确的致病基因、小血管病变常累及全身多个系统，神经血管单元完整性破坏和细胞外基质紊乱是共同的致病途径。因此，在临床诊疗与研究的过程中，除了关注脑小血管的病变之外，还应从整体层面关注其他系统的损害 ^[3] 。

脑小血管血流异常导致了CSVD具有相似的临床和神经影像学特征，因此遗传性CSVD的发病年龄、遗传模式、致病基因、突变形式和特殊临床表现就成为了鉴别诊断的关键。随着基因组医学的不断发展，越来越多的遗传性CSVD致病基因被克隆，分子诊断技术也日趋完善和便捷，针对已知致病基因的分析已经成为诊断遗传性CSVD的金标准。但CSVD的临床诊疗还存在较大的障碍，血管和大脑病变的分子细胞机制还不清楚。因此，还需临床工作者不断探索，系统分析遗传性CSVD的致病变异、基因型－表型关系以及变异致病机制，为分子诊断方法的开发、预防治疗靶点的筛选提供借鉴。同时，遗传性CSVD的深入研究也势必为散发性脑血管病带来更多的靶点和通路，新兴药物的不断出现也将给此类患者带来更多的福音。因此，本章重点介绍单基因遗传性CSVD的分子遗传学基础，期待能为人们认识CSVD的发病机制提供全新的视角，也能为临床精准诊疗提供依据。 zYS3UOQhA39ftNsYRcd8yV9X8PtkS8ABRW9y9RgIYV7fIJt3Zlf1yljlhdgw3auS