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脑小血管的功能大致可分为：①血液运输的管道；②调节脑血流；③参与BBB组成和功能调节；④参与构建神经血管单元，维持大脑微环境的稳定；⑤细胞间液及可溶性物质回流。上述单项或多项功能的破坏，均可导致脑实质损害。
CSVD中脑小血管的病理改变主要包括小动脉硬化、脂质透明样变性、纤维素样坏死、淀粉样变性、EPVS、微小动脉瘤、BBB破坏、血管炎等。腔隙的病变血管可见透明变性、玻璃样变性、小动脉坏死、血管壁纤维素样坏死等。而脑实质的病变根据临床表型的不同呈现不同的特点，WMH的病变区域可存在灶性脑白质脱髓鞘，神经纤维密度减少，多灶性脑白质微梗死及胶质细胞增生等病理变化；CMB的血管周围可见新鲜红细胞或含铁血黄素颗粒沉积，或吞噬含铁血黄素的巨噬细胞；EPVS常与腔隙和WMH合并存在 [2-3] 。
与病理改变相对应，CSVD的主要病理生理改变包括血管壁增厚、BBB损伤、脑灌注下降、脑血管储备能力受损、脑水肿充血、轴索损伤以及神经胶质增生等。2000年一项发表于《卒中》（ Stroke ）的研究纳入了15例CADASIL患者，10例性别年龄匹配对照给予静脉注射乙酰唑胺17 mg/kg，进行注射前后的磁共振灌注显像对比。结果显示，在WMH区域脑血流量（cere bral blood flow, CBF）和脑血容量（cerebral blood volume, CBV）显著下降，提示基础灌注和脑血流调节能力都下降。目前认为慢性脑缺血与低灌注是CSVD发病中较重要的致病环节，尤其是在增龄相关性CSVD中。年龄、高血压等因素可引起微小血管损伤，出现动脉硬化、管壁增厚、管腔变窄甚至闭塞，导致CBF降低，慢性脑缺血引起髓鞘脱失，出现脑白质微结构改变，最终进展为影像学上的WMH；而小血管急性闭塞导致局部急性缺血，可引起近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct, RSSI）。并且，影像学的研究也显示，CSVD的微血管损伤往往先于脑实质的损伤，因此，脑微循环相关性的病理生理机制是CSVD的重要发病机制，本节将围绕脑小血管结构异常、血管内皮功能障碍、BBB破坏、血管衰老、炎症反应、免疫系统功能紊乱以及遗传机制，阐述CSVD的发病机制 [4-6] 。
脑微循环即脑的微动脉和微静脉之间的血液循环，其基本功能是完成血液和组织之间的物质交换。脑部微小动脉有两种血管来源，一种是蛛网膜下腔的软脑膜动脉分支的终末动脉支，另一种是直接来源于基底动脉环大血管的供应脑深部的穿支动脉。这两种动脉系统相向而行，分别穿透脑皮质层和深部髓质，在皮质下白质的深处汇合，形成分水岭区。此处的小动脉均为终末支，无吻合支，且血管密度低，故极易发生局部的循环缺血和低灌注，急性缺血易发生血管源性腔隙或CMB，慢性则可导致脑白质病变。终末微动脉的血流形成毛细血管网，经毛细血管后微静脉汇入硬膜下静脉窦。
脑小动脉有其独有的循环特点：①脑血流量是影响大脑功能和结构的最重要的影响因素。大脑是个高度复杂又非常脆弱的器官它只占了体质量的2%，但消耗了心排血量的20%来维持其正常功能。并且，神经元无法合成糖原，且高度依赖葡萄糖和氧代谢，因此，大脑缺乏能量储备功能，必须依靠持续性的血流灌注来提供所需的葡萄糖、氧气及其他营养物质。CBF的决定因素有灌注压、自动调节机制、血管对二氧化碳分压的反应性。脑微循环中多种细胞，包括星形胶质细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞和周细胞等在维持组织灌注压和血流动力学稳定方面发挥重要作用，使微循环的血流量与组织代谢水平相一致。②日常活动中脑动脉压的波动范围大，大脑血管的自动调节机制可在一定的动脉压范围内保持脑血流的相对恒定。③脑微循环有其独特的结构即BBB, BBB由内皮细胞、紧密连接蛋白及基底膜构成。在毛细血管水平，BBB的完整性与周细胞、血管外周星形胶质细胞等也密切相关。
因小动脉管壁病变，包括血管平滑肌增殖或丢失、细胞外基质沉积、管壁内病变物质沉积，使管腔狭窄、闭塞、血管舒缩顺应性下降，最终导致脑组织低灌注缺血，发生血管源性腔隙、脑白质疏松等改变。因血管管壁完整性的破坏，管壁薄弱，血管迂曲、细线样改变，导致血管内血浆及细胞成分溢出，致细胞间液增加、脑组织损伤，造成血管源性腔隙、白质疏松、微出血及EPVS。另外，血管内皮的损伤可导致BBB的破坏，继而引起脑组织损伤。
现有研究认为，慢性缺血与低灌注在CSVD的发病中发挥着关键作用，且多见于年龄相关的疾病类型，可能原因为微小血管结构改变及脑深穿支动脉损伤，导致脑血流灌注降低 [5-] 。
研究显示，斑块阻塞穿支动脉、内膜增厚、管腔狭窄可导致低灌注与髓鞘变性，小血管的急性闭塞导致局部出现急性缺血，最终引发血管源性腔隙。研究显示，CSVD还存在脑白质微结构改变，包括WMH区域与正常出现的脑白质区域。
脑血管直径及CBF的调节与血管周围神经调节、星形细胞足突调节、毛细血管周细胞调节，及内皮细胞释放血管扩张物质／血管收缩物质内皮素密切相关，脑小血管及毛细血管是调节血流的感受器及效应器之一。血管内皮细胞、平滑肌细胞及其他血管管壁结构损伤，使脑血管舒缩调节效应器丧失，导致脑血流调节障碍，加重脑组织低灌注及缺血，发生脑白质疏松、脑梗死。
神经血管单元由神经元－胶质细胞－血管构成，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细胞外基质，可以看作是由微血管、血管周围的星形细胞突起及由这些突起所支持的神经元以及轴突共同组成的复合体。神经血管单元维持着神经元的正常生理功能以及受损神经元的修复，其功能单位包括神经元、胶质细胞（星形／小胶质）、BBB和维持脑组织内环境完整性的细胞外基质。神经血管单元这一概念的提出，使不同原因所导致的神经细胞损伤被视为大脑所有细胞和基质成分均参与的组织损伤过程，反应累及神经细胞支持系统的胶质细胞，以及具有信号转导作用的神经细胞轴突和为神经组织提供能量的微血管。该概念的提出旨在强调神经元、神经胶质细胞和脑血管之间相互联系及相互影响的重要性，并要求将上述三者放在一个微小的三维环境中进行研究，为整体研究神经元损伤及保护机制，寻找临床治疗的新靶点提供依据。神经血管单元的损伤和功能障碍包括血管新生、细胞外基质重构、胶质细胞的异常活化、炎细胞浸润、突触重塑以及轴突重构等。
细胞间液、可溶性物质增加致脑组织损伤，造成白质疏松及EPVS。关于脑组织细胞间液的回流通路，有两种理论，一种认为细胞间液中的可溶性物质从毛细小动脉管壁的平滑肌间进入软脑血管，然后回流到颈静脉淋巴结。可溶性物质的弥散速度与分子的大小、形状、神经元活性、脑组织的病理改变和部位有关。组织间液和可溶性物质的回流速度为0.11～0.29 μl/（min·g），与分子量无关，动脉搏动压是回流动力。这项回流通路与血流方向是逆向的。另一种是脑内淋巴系统和硬脑膜淋巴系统的细胞间液回流通路，即细胞间液沿小动脉管壁经过细胞间隙，通过基质腱膜进入实质内，向静脉方向，进入小静脉周围，然后回流到上矢状窦。这项回流通路是顺向血流方向的。这两种理论虽有差异，但都与小血管有着密切的关系。因CSVD导致的回流途径的阻塞，会引起细胞间液及可溶性物质的增加，最终导致脑组织损伤。
血管正常的结构和功能与血管构成细胞的功能密切相关。血管周围神经调节动脉或小动脉收缩舒张，星形细胞足突调节血管直径，内皮细胞释放血管扩张物质或血管收缩物质，毛细血管周细胞可以调节毛细血管的收缩或舒张。如果小血管发生病变，血管内皮细胞、平滑肌细胞及其他血管管壁结构的损伤，使脑血管舒缩调节的效应器丧失，脑血流调节障碍，导致相应部位脑组织的低灌注和缺血，发生白质疏松、血管源性腔隙。
血管硬化是指血管的慢性变性和增生性改变。从病理学角度，脑动脉硬化分为三型：一是动脉粥样硬化，大都发生在较大的动脉和中等动脉；二是弥漫性小动脉硬化，则多见于细小动脉；三是玻璃样病变和纤维化，主要见于微动脉和毛细血管。脑动脉硬化可由多种因素造成，最有影响的因素包括糖尿病、脂类代谢障碍、原发性高血压、吸烟、肥胖、内分泌紊乱、精神因素等。严重广泛的脑血管硬化，常引起局部或全CBF减少，引起脑缺血、脑萎缩，脑部细微动脉的硬化，还常引起多发性脑梗死 [-] 。
玻璃样变性是指在细胞或间质内出现半透明均质、红染、无结构物质的形态学变化，又称“透明样变”，包括结缔组织玻璃样变、血管壁玻璃样变和细胞内玻璃样变。血管壁玻璃样变多发生于原发性高血压和糖尿病的细动脉壁。当血管内膜缺血受损后，通透性增高，血浆蛋白渗入内膜下，在内皮细胞下凝固，呈均匀、嗜伊红无结构的物质，上述改变可使细小动脉管壁增厚、变硬，管腔狭窄，甚至闭塞。
Fisher最早提出CSVD的发病与小动脉硬化与栓塞有关，他发现CSVD最常见的病理学改变为小动脉（直径为40～200 μm）的弥漫性病变，表现为小动脉硬化、脂质透明样变及纤维素样坏死。另外，在Fisher进行病理学检查的10例血管源性腔隙患者中，有6例梗死可归因于穿支动脉的粥样斑块，2例归因于脂质透明样变，2例归因于栓塞。尽管如此，有一系列的队列研究和meta分析表明，只有10%～15%的血管源性腔隙和少数的WMH是由栓子引起。此外，将栓子注入实验模型的颈动脉后发现，只有极少数（＜6%）的栓子进入穿支动脉。与非腔隙性缺血性卒中相比，腔隙性卒中与常见栓子来源（如心房颤动或同侧近端颈动脉狭窄）的相关性更弱。高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病等危险因素被认为与小动脉硬化发病密切相关。小动脉硬化的病理特征为中膜平滑肌细胞的丢失，纤维、玻璃样物质沉积，管壁增厚，管腔狭窄，并可继发血栓形成加重狭窄甚至闭塞。血管管腔狭窄使脑白质处于慢性低灌注状态，最终导致少突胶质细胞死亡，即有髓神经纤维退化。这一缺血机制已通过动物实验得以证实。这种脑白质损伤被认为是一种不完全性梗死或选择性坏死。此外，Fisher提出急性血管闭塞可导致局部急性缺血和完全性组织坏死，即血管源性腔隙。但是，这一假说尚未得到证实。
另外，小动脉硬化时，血管壁中膜的平滑肌细胞丢失，可导致血管弹性降低。因此，脑小血管的舒缩功能受到影响，即自动调节机制受损，进而抑制了栓子清除能力，使CBF失控，最终引发栓塞。类似地，由于血管弹性降低，小动脉搏动减弱，而细胞间液引流需要依靠邻近小动脉搏动所产生的挤压作用，因此细胞间液引流出现障碍，细胞间液对脑细胞具有毒性作用，可导致白质疏松及脱髓鞘病变，在影像学上表现为WMH及EPVS。
细胞外基质（extracellular matrix, ECM）是维持人体各种器官正常功能的必要因素。ECM位于上皮或内皮下层、结缔组织的周围。血管ECM主要由增殖的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）和成纤维细胞分泌，其主要成分由胶原、蛋白聚糖、糖蛋白，以及与基质代谢相关的蛋白酶（如基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶及其特异性的抑制物）组成。在正常动脉血管壁中，ECM仅占总体积的2%～4%，而在病理条件下，ECM的成分发生变化，体积增加，甚至达到新生内膜总体积的50%～60%。ECM的增加和成分变化导致脑小血管壁增厚和硬化，一方面血管的脆性增大，血管舒缩功能降低，顺应性下降；另一方面，过多的物质沉积，使血管管腔狭窄，甚至闭塞，出现小血管迂曲或细线样，最终因为血管的储运功能降低，导致脑实质缺血性病变。
胶原是具有三股螺旋结构的纤维蛋白，在血管中主要以Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原为主。Ⅰ型和Ⅲ型胶原主要分布于血管的中膜和外膜，是血管壁主要的间质胶原，占血管胶原的80%～90%。Ⅰ型胶原和血管的抗张力强度有关。胶原的异常合成、淀粉样物质在血管管壁沉积、脑小血管壁炎症引起的管壁纤维化等，导致脑小血管壁增厚和硬化。
静脉胶原性疾病是指静脉或小静脉壁的胶原成分增多，导致管壁增厚、管腔狭窄，甚至闭塞。高血压及年龄增长可能与其发病相关。Moody等发现静脉胶原性疾病常发生于侧脑室周围，且与脑白质疏松有关。另外，一项与脑白质疏松部位深髓静脉相关的影像学研究表明大脑深部静脉缺血与WMH有关。脑白质疏松可偶尔出现于侧脑室周围以外的区域，如皮质附近。在这种情况下，相比于侧脑室周围，静脉胶原性疾病更多地出现于脑白质疏松部位。这也支持了静脉胶原性疾病与脑白质疏松有关的结论。静脉狭窄可导致静脉压增高从而引起慢性缺血、静脉回流障碍、细胞间液重吸收障碍及脑水肿。细胞间液体可对细胞及髓鞘产生毒性作用，导致退行性病变、脱髓鞘及胶质增生，在影像学上表现为WMH。
淀粉样物质是变性的蛋白样物质。淀粉样物质沉积也称作组织淀粉样变性，其特征为蛋白的不溶性纤维在细胞外沉积，因大量的各种可溶性纤维、可溶性蛋白（淀粉样）聚集而损伤正常的组织功能。淀粉样的产物以及它在组织中的沉积原因和机制目前还不清楚，可以是原发性的，也可继发于各种感染性和炎症性疾病，比如，可以继发于蛋白前体的代谢障碍，如急性期反应物血清淀粉样A，而遗传性的淀粉样变性会出现不同的蛋白，但也表现出同源性和高亲和性。
CAA是一种以皮质及脑膜间隙动脉、小动脉、静脉、毛细血管壁的中膜或外膜发生淀粉样蛋白沉积为特征的疾病。它与CSVD有一定关联，可表现为CMB及WMH。在疾病早期，淀粉样蛋白沉积可导致血管壁增厚，管腔狭窄，进展期管壁变薄，管腔扩张，严重时可出现小动脉瘤。因此，CAA可影响血流灌注，从而造成皮质下脑白质损伤以及组织结构的改变。另外，对于CAA患者而言，血管壁越厚，CMB风险越高。其中的机制还尚未明晰。但是，Kövari等发现CMB常发生于额叶及顶叶，而CAA常发生于枕叶；CMB常累及深部动脉及小动脉，而CAA常侵犯皮质，主要是软脑膜动脉及其浅表皮质分支。这些证据对CAA与CMB的相关性提出了质疑。由此可见，淀粉样蛋白沉积与CSVD的关系还有待进一步研究。
血管内皮细胞是衬于血管内表面的单层扁平上皮细胞，是形成血管封闭管道的形态基础。血管内皮细胞位于循环血液与血管壁内皮下组织之间，具有多种生理功能，一是屏障功能，是血液与组织间物质转运的屏障，限制大分子物质的通过；二是运输功能，能选择性调节血管壁对小分子物质的通透性；三是合成与分泌多种血管活性物质，调节血管张力；四是抗凝与促凝作用；五是通过生长因子调节血管新生。
内皮功能障碍是脑小血管结构及功能改变的关键病理生理环节，可能与小动脉血管壁的内皮细胞破坏、血管肌细胞严重衰竭导致脑灌注降低、内皮功能激活相关 [7-9] 。近年，内皮损伤生物标志物在CSVD中得到了较为广泛的研究，包括高同型半胱氨酸、细胞间黏附分子1、C反应蛋白及MMP等。CSVD患者血清同型半胱氨酸上升是白质疏松发生的独立预测因素，其主要原因可能与同型半胱氨酸上升导致内皮细胞功能障碍相关。假血友病因子降低与基底节区血管周围间隙数量增加相关，其可作为内皮功能完整性的参考指标，也提示内皮功能障碍是CSVD患者的基底节血管周围间隙增加的重要机制。
血管内皮对病理因素非常敏感，尤其是氧化应激、肾素－血管紧张素系统、氧化低密度脂蛋白、Hcy等。内皮细胞紧密连接蛋白结构复杂，涉及多种蛋白质的交互作用，是维持血管内皮完整性和BBB完整性的关键成分。研究发现，在高血压形成之前，卒中型自发性高血压大鼠（SHR-SP）（大约5周龄时）血管内皮细胞的紧密连接蛋白claudin-5表达减少，claudin-5的减少可能诱发BBB的破坏，增加卒中风险。
氧自由基的产生和清除失衡产生“氧化应激”反应。生理状态下，氧化应激可调节细胞功能、受体信号和免疫反应，但过度的氧化应激则会通过促进血管平滑肌和炎症细胞的生长和迁移、降解细胞外基质、促进内皮细胞凋亡、激活转录因子（NF-κB、活化蛋白-1）、促进炎症因子和黏附分子（细胞间黏附分子-1，血管细胞黏附分子-1，E选择素）过表达等方式损伤内皮细胞。氧化应激主要由氧自由基介导，统称“活性氧（ROS）”。ROS主要与被血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血流切应力、高血糖等激活的还原型辅酶Ⅱ-氧化酶有关。ROS增加胞质内钙离子浓度，减少NO的生成，使血管舒张作用减弱。同时，钙离子内流消耗ATP，使ATP减少。NO和ATP共同减少导致血管内皮受损。
脑组织缺血－再灌注的急性期可产生大量的自由基，其对脑组织的损害主要表现为对生物膜的攻击，引起细胞膜的磷脂破坏降解而变性失能，既可导致细胞膜的通透性增加，神经元发生细胞毒性水肿和兴奋性递质释放，又可导致神经元的各种生物酶丧失活性，溶酶体膜裂解，大量溶酶进入细胞质，促使神经元发生自溶。在长期的慢性病理过程中，如动脉粥样硬化、脑细胞“衰老”等，均与体内氧自由基产生过多，或清除功能降低及脂质过氧化有关。国内外的大量研究证实，老年动物以及老年人的血清脂质自由基水平增高。其中衰老组织内，尤其在脑组织和肝脏组织中脂褐素的含量增多与脂质自由基增加有关。脂质自由基的分解产物为醛类，它可与蛋白质、膜磷脂、核酸发生反应，使分子间发生交联，导致蛋白质变性、酶失活、DNA破坏等。这些变性物质产生增多，虽然可以被巨噬细胞吞噬，但并不能完全被氧化，进而不断增加细胞内的色素沉着，甚至直接导致细胞损伤、死亡 [7，10] 。
低密度脂蛋白在血管壁聚集并氧化形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。ox-LDL上调单核细胞趋化蛋白-1、ICAM-1、VCAM-1、P选择素、E选择素等多种黏附分子的基因表达，促进单核细胞黏附于血管内皮细胞。ox-LDL的这些作用主要通过激活其受体LOX-1实现，内皮细胞通过LOX-摄取ox-LDL引起内皮细胞激活、功能障碍、完整性丢失及分泌功能紊乱。ox-LDL与LOX-1结合还可促进内皮细胞凋亡。
内皮微颗粒（endotonic microparticles, EMP）是内皮细胞受到刺激、损伤或内皮细胞发生凋亡时从细胞膜脱离下来的所释放的直径为0.2～1.0 μm并携带有内皮细胞某些抗原特性的微小囊泡。研究显示内皮细胞释放的EMP可降低内皮细胞NO合酶（eNOS）的活性，使具有舒血管作用的NO合成减少，同时降低NO的生物效应，抑制NO介导的内皮依赖性血管舒张功能。此外，EMP还能刺激ROS增多，引起内皮细胞功能、结构破坏。
Hcy是一种兴奋性神经递质，高浓度Hcy使超氧化物产生增加，而细胞内抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶或细胞外超氧化物歧化酶则受高浓度Hcy抑制而使超氧化物灭活减少，两者导致超氧化物急剧增多，引起氧化应激反应的发生，最终损伤血管内皮。此外，使用叶酸可部分减轻由Hcy引起的血管内皮功能损伤。因此，Hcy是血管内皮损伤的不可忽视的因素之一。研究发现，CSVD患者血清中Hcy水平显著增高，且与CSVD的发病密切相关。血清Hcy每升高1 μmol/L, CSVD的患病风险增加1.11倍。进一步的分析发现，脑白质疏松区（white matter lession, WHL）患者中血清Hcy的水平显著高于LI患者。
血清Hcy可通过下列途径导致血管内皮损伤：①脂蛋白过氧化。Hcy可促进血清LDL过氧化，而氧化修饰的LDL可激活血管内皮细胞凋亡；②自身氧化。Hcy可自身氧化成羟自由基、过氧化氢等氧自由基，破坏血管内皮；③直接刺激血管内皮细胞产生各种细胞因子，如白细胞介素-6、白细胞介素-8以及肿瘤坏死因子等，后者可导致血管损伤；④直接抑制eNOS的活性，进而降低NO的分泌水平，导致血管功能紊乱。
Hcy是一种非蛋白质氨基酸，可在B类维生素的辅助下循环转化为蛋氨酸或半胱氨酸，缺乏维生素B会导致高Hcy血症。参与Hcy代谢的B类维生素包括维生素B 6 、叶酸（维生素B 9 ）和维生素B 12 。流行病学显示血浆Hcy水平与机体代谢、药物、饮食、年龄等有关系。甲状腺激素水平降低、银屑病、肾脏疾病、恶性肿瘤以及应用甲氨蝶呤、抗癫痫药、利尿药、烟酸等药物，以及吸入NO可致血浆Hcy水平升高。大量饮酒、吸烟、大量饮用咖啡等不健康饮食可致血浆Hcy水平升高。研究还发现，血浆Hcy水平浓度随年龄增长而升高，这可能与年龄增长后，维生素B 6 、维生素B 12 在体内停留时间下降，以及一些相关的酶活性降低有关。数据显示，男性血浆Hcy水平高于女性，女性绝经后血浆Hcy水平浓度高于绝经前。
BBB破坏与渗透增加，是CSVD早期发病的潜在机制 [9] 。长期缺血及低灌注导致内皮细胞损伤，紧密连接蛋白表达下降，CSVD患者普遍存在BBB的破坏，这是CSVD进展的重要机制。
脑微血管内皮是BBB的重要组成成分，而相邻内皮细胞间的紧密连接和黏附连接是决定BBB完整性的重要结构。紧密连接由一系列跨膜蛋白组成，包括闭锁蛋白、紧密蛋白和连接黏附分子。内皮细胞上还分布有载体蛋白，选择性转运营养物质和代谢废物等。除此之外，内皮细胞还可以参与调节血管张力、凝血与抗凝血、炎症反应、血管新生、修复和重构。脑血管内皮损伤可能导致血管通透性增加，血管内成分渗透到血管壁和周围组织，引起血管壁损伤、炎症反应，诱导血管壁增生硬化，导致血管调节功能受损，进而引起血管管腔狭窄、血管闭塞。
老年CSVD患者与健康老年人相比，其外周血中内皮细胞活化标志物血栓调节蛋白升高，因而认为内皮细胞可能参与CSVD的发病。临床研究纳入腔隙综合征或颅脑MRI提示有血管源性腔隙病灶的24例患者随访6周，通过静脉注射钆的MRI发现CSVD患者不但在WML存在BBB渗透性增加，在颅脑MRI未见白质疏松的脑白质区（normal-appearing white matter, NAWM）也存在BBB渗透性增加，并且认为NAWM的BBB渗透性增加可能在WML的发病机制中发挥作用。同时，Wardlaw等 [4] 纳入97例牛津残疾评分＜2分的腔隙性或皮层卒中患者，静脉注射钆后的MRI观察首次卒中后基底节区、皮质等的BBB通透性，随访3年评估功能预后，结果发现基底节区BBB通透性增加与CSVD差的功能预后（牛津残疾评分3～6分）相关。这些进一步证明内皮细胞和BBB变化参与CSVD的发病，并且可能是CSVD早期的病理生理变化。
由于难以在人体中观察CSVD早期的发病情况，研究者们不断在各种动物模型中进行探索。SHR-SP大鼠的病理改变与人类CSVD的病理机制非常相似，被认为是模拟人类小血管疾病最合适的动物模型。Schreiber等发现12周龄的SHR-SP大鼠的基底节、海马和皮质区毛细血管腔内血管内皮损伤处有红细胞聚集（即微血管的早期损害表现），在红细胞聚集处有血浆蛋白（包括IgG免疫球蛋白）沉积在血管壁，导致BBB的通透性增加，从而加重了血管壁的持续性损伤，血管闭塞或坏死，最终导致周围脑组织囊性坏死。
血管衰老是指血管的结构和功能随着年龄的增加而发生退行性病变的过程。正常状态的血管柔韧而富有弹性，适合机体血液运输的基本需要。随着年龄的增长，血管在形态和功能上发生一些特征性的改变。在结构和形态上的改变包括血管的直径和内中膜层厚度增加，血管密度和数量明显减少、毛细血管疏松，小动脉粥样硬化，血管钙化、胶原纤维增加、弹力纤维逐渐变得杂乱、稀疏，胞外基质沉积增加，血管相关细胞形态学异常。衰老血管在功能上主要表现为弹性纤维僵硬度增加、平滑肌细胞对刺激因子反应性增强、血管内皮细胞分泌功能异常、血管内皮通透性增加以及血管内皮对神经体液因子的反应性异常，导致血管舒缩功能降低等 [11] 。
健康的大动脉具有强大的缓冲能力，可以在心脏舒缩、间歇射血的情况下，仍然为微血管提供稳定的血流，从而保护微血管免受压力波动带来的有害影响。然而，随着年龄的增长以及在各种心血管危险因素的作用下，血管发生了老化，出现了结构重塑和功能障碍，其主要特征是血管的硬度升高。与动脉粥样硬化相比，血管老化引起的血管硬化在机制上明显不同，并且更广泛地导致了血管壁的结构重塑。在与年龄有关的血管结构重塑中，血管内膜和中膜的变化会引起血管壁的增厚。在没有动脉粥样硬化的情况下，血管老化主要引起血管内膜增厚，尤其是血管内膜中层厚度显著增加，血管壁增厚的机制主要是血管平滑肌细胞的增殖和迁移，弹性蛋白纤维完整性受损和细胞外基质的沉积。在功能上，血管老化会引起内皮细胞的损伤和功能障碍，导致血管NO依赖性的舒张作用明显减弱，而这种内皮功能障碍也与微血管的功能障碍密切相关，它会促进血压升高、大动脉硬化以及小动脉结构重塑，这些最终会导致老年人的多器官损伤。
血管衰老可导致高脉动血流进入脑小血管，可引起脑微血管的损害，从而引起脑卒中疾病和认知障碍等脑病 [5] 。大脑血供丰富、血管密集，维持稳定、良好的血流灌注是实现正常认知和其他生理功能的必要条件，局部灌注异常可能是导致认知功能障碍和痴呆进展的关键所在。血管出现老化后，异常增强的脉搏波如果传导入脑的微循环中，则可能促进脑微血管损害和重塑，并且伴随着与年龄相关的微血管丢失会导致大脑对低灌注的敏感性增加，并降低了氧气和能量输送的效率。研究发现，颈股动脉脉搏波传导速度（pulse wave velocity, PWV）变化与认知障碍、认知能力下降和偶发性痴呆相关，并且与局部脑萎缩和CSVD的影像学表现相关，包括WMH、血管源性腔隙、CMB和EPVS。一项meta分析也发现，颈股动脉PWV是独立于经典心血管病危险因素和主动脉僵硬度的脑卒中危险因素。
除年龄外，高血压是直接促进血管硬化的主要因素。虽然研究表明在高血压出现之前，血管硬度就已经升高，但是高血压同样也是动脉硬化的危险因素，一项研究显示，即使在进行降压治疗的条件下，高血压患者的PWV的升高速度仍然比正常血压人群更快。因此，对血压进行持续评估有助于估计动脉硬化进展的速度。另外，能够促进血管发生老化的还有一些代谢和生活方式因素。肥胖一直被认为是多种组织和器官衰老的促进因素，它同样会促进血管发生老化。研究显示，体质量指数、胸围、腰围与臀围比例以及脂肪质量百分比均能独立预测颈－股动脉PWV的进展。除了脂代谢外，糖代谢的异常也会促进血管老化。研究显示，在调整生理混杂因素和心血管危险因素后，糖化血红蛋白和胰岛素抵抗指数与颈－股动脉PWV进展相关。在生活方式方面，饮酒和吸烟会促进PWV的升高，而运动则可能延缓PWV升高的进程。总之，对代谢和生活方式各方面的全面评估对于预测动脉硬化进展速度具有重要意义 [12] 。血管衰老的分子机制如下。
目前已经证实一些基因在血管衰老过程中差异表达，并参与血管衰老的进程。随着年龄的增加，内皮细胞NO合成的酶eNOS的表达和酶活性下降，而诱导型的NO合酶iNOS表达水平增加，但iNOS的持续升高，虽然可以增加NO的水平，但也诱导氮源性的自由基增加，而导致内皮细胞功能紊乱。血管衰老过程中，血管炎症反应不断增强，一些黏附分子，如ICAM-1，VCAM-1，IL-6，IL-8，MCP-1等，表达或分泌水平不断升高，它们一方面通过促进炎细胞浸润，直接参与血管炎症损伤，另一方面通过刺激血管平滑肌细胞等的迁移、增殖活化，参与血管改建，导致血管壁增厚。胶原及其代谢相关的基因，如金属蛋白酶MMP2和MMP3，随血管衰老进程，表达上升，导致血管壁胶原沉积，促进血管重塑。一些离子通道的表达差异、血管紧张素系统的相关基因差异等也认为参与了血管衰老进程。
通过比较“长寿群体”或“早衰群体”和“普通群体”之间存在的遗传变异，发现 ApoE 、 SIRT1 、 FOXO1A 、 FOXO3A 、 AMPK 、 P53 、 Klotho 、 ADRB2 等基因与血管功能或相关疾病的发生有密切关系。 ApoE 敲除可以影响脂质代谢并参与动脉粥样硬化的发生。SIRT1是依赖于NAD ＋ 的组蛋白去乙酰化酶，它可以通过去乙酰化一系列底物，如FOX1、NF-κB、PPAR、PGC-1、eNOS等，对氧化应激和细胞衰老进行调节。SIRT1可通过抑制氧化应激抑制高糖诱导的内皮细胞衰老。过表达SIRT1可以抑制 ApoE 敲除小鼠血管斑块的数量和面积，而且血管内皮细胞特异过表达SIRT1的小鼠中血管衰老导致的内皮功能损伤有明显改善。群体遗传学研究的数据显示， Klotho 与高血压和脑卒中的发生有关，它可以通过调节NO的合成和释放，保护血管内皮细胞，而 Klotho 基因缺陷，参与了血管钙化的发生。
体液因子可以通过调节血管功能、血液流动性与黏附性、调节凝血和纤溶之间的平衡以及血管壁损伤修复等调节血管衰老进程。这些体液因子包括内皮源性舒张因子、内皮源性收缩因子、趋化因子、激素、自由基，以及代谢物，如Hcy等。
随着年龄的增长，内皮源性NO产生或生物利用率降低，使得内皮依赖性血管舒张功能减弱，导致血管衰老。除NO外，内皮分泌的血管舒张因子还包括缓激肽、前列环素和内皮衍生超极化因子等。有研究发现许多血管舒张因子随衰老呈下降趋势。内皮素（endothelin, ET）是重要的内皮源性收缩因子，具有很强的血管收缩功能。研究发现，细胞中ET1的浓度随年龄增加，且内皮素介导的血管收缩反应会更强烈。内皮素系统参与血管衰老的可能机制有：①内皮依赖性血管收缩功能增强，外周阻力明显增加；②刺激血管平滑肌细胞能的迁移和增生，从而促进内膜加厚和动脉粥样硬化的进程；③损伤血管内皮细胞功能；④内皮素作为单核细胞趋化剂，活化炎症细胞参与炎症反应。AngⅡ是血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ, AngⅠ）在血管紧张素转化酶的作用下水解产生的8肽。AngⅡ信号通路相关组分在动脉血管中的表达随年龄增加。除增加血压外，AngⅡ可以通过丝裂原活化蛋白激酶的激活引起血管内皮功能低下和内皮细胞衰老，也可以通过p53/p21依赖的信号通路诱导平滑肌衰老。AngⅡ也有促炎功能，与血管的慢性炎症有关，也可使内皮组细胞老化，修复能力下降。
研究发现衰老血管的炎症相关基因表达明显增加，包括趋化因子和黏附分子等。趋化因子在老年人血清中升高，提示血管内皮慢性炎症参与血管损伤及衰老的生物学过程。炎症反应可导致内皮功能障碍而加速血管衰老相关表型的出现。降低炎症发生的转基因模式小鼠血管老化受到遏制，也说明异常的炎症反应是血管衰老发展的重要环节。
激素对血管衰老起重要的调节作用。目前认为，绝经期前后雌性激素水平的变化对血管衰老及相关疾病的发生有巨大影响。绝经期前的女性心脑血管疾病的发病率远低于男性，而绝经期后的女性与男性心脑血管疾病的发病率几乎持平，甚至高于男性。雌激素对于血管衰老的作用机制包括：①雌激素调节脂蛋白代谢，雌激素可增加乳糜微粒残粒在肝内的清除速度，增加肝对极低密度脂蛋白残余部分的摄取。雌激素还可以促使载脂蛋白A的合成以及增加高密度脂蛋白浓度和代谢，使血浆高密度脂蛋白胆固醇维持在较高水平。随着年龄的增长，尤其是绝经期后，女性脂质代谢异常与雌激素水平降低有重要相关性。②清除活性氧自由基，雌激素可以作为自由基的清除剂，提高机体抗氧化能力，并可对抗脂质过氧化反应。此外，雌激素还能激活细胞内抗氧化物谷胱甘肽。③参与血管收缩、舒张的调节，雌激素主要通过减少内皮源性缩血管因子分泌，增加内皮源性舒血管因子分泌来扩血管，以及通过非内皮依赖机制使动脉扩张。除了性激素外，其他一些激素也参与血管衰老的过程。胰高血糖素样肽通过激活蛋白酶A阻止ROS诱导的内皮细胞衰老。盐皮质激素受体促进血管氧化应激，包括抑制血管舒张，增加血管炎症、纤维化以及血管重塑。循环中的生长激素和胰岛素样生长因子随年龄增加而下降，其结果导致细胞抵抗氧化损伤的信号通路受损，进而导致血管功能下降。
随着年龄增加，逐渐增加的氧化压力、多种自由基物质能够通过氧化应激作用促进血管衰老相关的病理改变。①抑制调节血管功能的重要因子NO的活性，既会造成内皮细胞功能障碍，又导致内皮细胞的衰老；②过量ROS激活血管内皮生长因子分泌，促进血管内膜增厚，导致血管的老化；③ROS引起血管平滑肌对内源性血管活性物质及药物的反应性增强，导致了老化相关疾病如动脉粥样硬化、高血压等的发生；④自由基导致DNA损伤，端粒进行性缩短，加速血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞和血细胞等细胞的衰老，进而促进血管衰老；⑤自由基会使蛋白质和脂质产生非酶修饰，即糖基化过程，经过复杂而不可逆的分子反应，激发血管炎症反应、增加纤维胶原交联等加速血管的老化。
血浆Hcy浓度升高是心脑血管疾病的独立危险因素。Hcy可通过下述方式导致血管衰老：①促进超氧化物的产生，而同时减少细胞内抗氧化酶谷胱甘肽、过氧化物酶或细胞外超氧化物歧化酶，两者共同导致超氧化物急剧增多，引起氧化应激反应的发生，最终损伤血管内皮；②直接抑制eNOS的活性，进而降低NO的分泌水平；③刺激血管平滑肌细胞的增殖，后者是动脉硬化形成的重要因素。
高尿酸水平增加了缺血性脑卒中的发病风险，加重内皮功能紊乱并导致血管痉挛，随着血管狭窄及痉挛的加重，局部脑组织血流供应降低，头晕和眩晕、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）等症状便随之发生。体外研究显示，尿酸刺激下的内皮细胞可出现不同类型炎症因子的表达增生，进而损伤内皮细胞功能，导致内皮细胞损伤与粥样硬化。高尿酸血症CSVD患者更易出现尿失禁和步态障碍，排尿控制和步态主要与额叶前部结构、基底节等多区域有关，高尿酸血症CSVD对上述功能区域的影响还尚不确定，有待进一步的研究明确其影响及作用机制。
吸烟、高糖高脂饮食、紧张等环境因素能够明显加速血管及个体衰老。香烟提取物可以在人体内促进ROS的产生，从而通过DNA损伤、内皮细胞功能失调、炎症反应及胞外基质调节功能紊乱，促使血管衰老的发生。糖代谢对机体衰老进程有举足轻重的影响，体内过多的糖导致糖化终末产物的沉积增加。如前所述可造成多种损伤。此外，高血糖引起血液黏稠、内皮细胞功能损伤等也可以加速血管衰老。血脂也是血管衰老的主要危险因素之一，血脂升高除了能引起动脉粥样硬化外，还能增加血液黏度，提高血小板聚集性，诱导自由基产生增加。高尼古丁、高糖、高胆固醇的环境还被证实可以减少循环中内皮祖细胞的数量并损伤其功能、进而加快血管衰老进程。
血管的机械牵张主要包括血管内流体静力所产生的压力、血管细胞间的连接在血管舒缩运动过程中产生的拉伸应力，以及血液流动所产生的剪切力。许多研究认为，血流的剪切应力可影响内皮细胞的形态：在血液流速较低的地方，内皮细胞是多边形的，而在血流单向层流部位，内皮细胞形态与血流方向同向延长。适当范围的层流剪切力和拉伸应力对维持内皮细胞和血管正常功能是非常重要的，其可刺激内皮细胞释放多种生物活性物质，如超氧歧化酶、谷胱甘肽、NO等。但是，长期的层流剪切力和拉伸应力会使动脉内膜增厚，出现血管衰老相关表型。实验研究也证实，周期性变化的牵张力及剪切力可经血小板衍生生长因子（plateletderived growth factor, PDGF）及下游信号通路诱导平滑肌细胞增殖。另外，由于剪切力和拉伸应力是刺激内皮细胞分泌NO的主要因素之一，长期处于机械迁张中的内皮细胞对剪切应力敏感性会逐渐下降，引起NO产生障碍，加速血管的衰老。更为重要的是，在血管的分叉以及弯曲处产生的如扰流或湍流以及低剪切力会导致动脉内皮细胞损伤，通透性增加和血管生物学老化，目前已普遍认识到低剪切力是动脉疾病最危险的血流动力学因素 [5] 。
通过比较青壮年期（20～41岁）、中年期（45～59岁）、老年期（60～92岁）三组无心血管病人群血液流变学指标，包括体外血栓形成长度、重量，血小板黏附率，红细胞电泳时间等，研究发现，中年期血液的黏滞性和凝固性开始发生改变，血液黏滞性和凝固性有升高，老年期较中年期相比，升高更为明显。血液的黏滞性和凝固性上升会使动脉壁上血小板的黏附和聚集作用增强，局部动脉壁的压力加大，促使血栓性疾病形成，促进血管衰老进程。另外，红细胞变形能力下降也是引起衰老的诱因之一。随着年龄增长，血红细胞不仅变形能力明显下降，往往还呈现出干瘪、聚集成串、变异畸形等脱水衰老的现象。这种红细胞很难流过毛细血管及其末端部位，导致血流阻力增加，血液黏度上升，促进血管衰老，同时也会导致人体器官和组织细胞的氧气和养分供应不足，体内和血液中废物和毒素无法正常代谢，进而加速衰老和病变的发生。
综上所述，从血管衰老的角度，理解年龄、病理状态、血液流变学以及环境因素对血管功能的影响，探讨CSVD的发生机制，对预防CSVD的发生发展有重要意义，但目前的相关研究很少。
炎性反应是多数心脑血管病变的共同机制。脑组织局部缺血可诱发神经炎症因子释放，导致神经胶质细胞／巨噬细胞激活，蛋白酶和自由基释放增加，长期的浸润损伤可导致神经血管单元及基质永久损伤。已知主要的炎性生物标志物包括CRP、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、纤维蛋白原及IL-6等。较高水平的TNF受体2和髓过氧化物酶是脑微出血的独立危险因素，且其表达水平与微出血分级相关；护骨素、ICAM-1的表达上升可显著增加LA及静息性脑梗死的发生风险。这些研究均表明，炎症反应在脑小血管病中发挥重要作用 [13-14] 。
Jandke等制备21只雄性脑卒中倾向的SHR-SP大鼠，采用双光子成像技术测量顶叶皮质小动脉脑血流量，结果显示，存在颅内小血管病变的大鼠血管内皮细胞紧密连接处明显损伤，小血管壁周围蛋白渗出，提示除血管危险因素（高血压、糖尿病等）外，BBB破坏和血管内皮功能障碍也在炎症反应的发生机制中发挥重要作用。血管内皮细胞作为血管构筑的重要结构，可以调节管壁张力、维持脑灌注。研究显示，高水平Hcy促进氧自由基生成，后者可以激活炎症反应，进而影响血管内皮功能，过量的氧自由基被认为是CSVD的病理生理学基础之一。研究显示，炎症反应过程中，MMP的表达上调可促进ECM分解和血管重塑；炎症小体的持续激活和抗炎因子（如白细胞介素-10、脂联素）的表达下调亦可以加剧血管重塑和动脉粥样硬化形成。因此，控制炎症反应过程可能减缓血管病变进展、减少脑小血管病的发生 [14] 。
慢性炎症介导的血管内皮损害致脑血流自动调节功能受损在CSVD发病机制中起着重要作用。炎症反应始于炎症细胞黏附、迁移、浸润、活化以及炎症因子的释放。脑实质的炎症反应以白细胞浸润和小胶质细胞激活为特点，小胶质细胞是神经系统的支持细胞，其可在一定条件下转换为巨噬细胞，而白细胞来源于血管内。脑小血管病受损血管周围聚集的所有炎症细胞都会分泌细胞因子、黏附分子、趋化因子等，这些物质可直接损伤脑组织，导致神经细胞水肿、凋亡和ECM破坏。
炎症细胞黏附于血管内皮是炎症反应开始的首要步骤和重要过程，炎症细胞进入脑组织中，释放各种炎症因子，产生细胞源性或血管源性水肿，加重脑组织损伤。血管炎性标志物如Hcy、细胞黏附分子等与深穿支动脉病变相关，深穿支动脉供血区病变可以引起CSVD影像学改变，特别是伴缺血性卒中的CSVD，如脑室周围WMH、基底节区血管源性腔隙和扩大的血管周围间隙等。
脑小血管病早期，由神经元、血管内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞和血管平滑肌细胞组成的神经血管单元损伤，导致BBB破坏、管壁增厚和重塑、管腔狭窄、炎症反应等，共同加剧脑实质的广泛损伤。
这些研究说明，促炎因子及其介导的炎症反应与CSVD发生非常相关，控制和抑制引起血管内皮功能障碍和BBB破坏的炎症反应可能是一种新的治疗策略。
全身炎性因子，如CRP、IL-6等，与脑小血管病相关。Low等的纵向研究显示，全身性炎性因子基线水平可以预测CSVD严重程度，且全身炎症反应的血液标志物与CAA相关。鹿特丹扫描研究（the Rotterdam Scan Study）显示，与CRP水平较低者相比，CRP水平较高者脑室周围WMH进展更快。ARIC研究（the Atherosclerosis Risk in Communities Study）亦得出相似结论，CRP水平较高者存在更明显的脑白质结构异常。另一项关于CRP与CSVD相关性的研究显示，CSVD组CRP水平较健康对照组显著提高。这些研究表明，CRP与CSVD有一定联系，且可评估患者神经损害严重程度。这可能因为各种致病因素导致内皮损伤，进一步诱导微血管炎症反应，促进脑小血管病变的继续发展，另一方面，炎症因子存在可能提示有CSVD发生，且CSVD也会产生缺血、缺氧性改变，将进一步导致组织损伤炎症反应，从而形成恶性循环。
促炎细胞因子，如IL-1、IL-6和TNF等，是来源于包括单核／巨噬细胞及内皮细胞在内多种细胞的多功能细胞因子。Castellanos等研究显示血管源性腔隙患者IL-6水平更高，且IL-6可作为脑血管病一项独立的危险因素，其在预测疾病发生、评价疾病进展和预后中有重要作用。Boehme等的一项研究发现，IL-1与TNF预示新发的血管源性腔隙患者心脑血管事件的复发，其中TNF最高组是其他组患者发生心血管事件的2倍。Noz等通过MRI观察WMH变化以判断CSVD严重程度和进展速度，并经体外刺激外周血单个核细胞以评估细胞因子的产生，结果显示，脑小血管病严重程度和进展速度与系统性炎性因子（如IL-6）表达变化有关。此外，先天性免疫细胞小胶质细胞也参与全身炎症反应，其中炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3是最具特征的蛋白。在高脂血症等应激刺激下，NLRP3激活，破坏血管内皮细胞通透性并损伤其功能。因此，可以通过调控系统性炎性因子和免疫细胞功能以减轻全身炎症反应，进而减轻CSVD严重程度和进展速度。
综上所述，炎症反应及炎症相关因子在CSVD发病中起着重要作用，但与炎症相关的发病机制尚未完全阐明，且提示CSVD发病的炎症因子仍有待进一步研究。
越来越多的证据显示，肠道微生物群通过免疫反应、激素与神经元信号提供双向联系。肠道微生物群可产生大量脂多糖、β-淀粉样蛋白和微生物渗出物，破坏肠道屏障，增加血液循环中促炎性因子和细菌衍生物，从而引发全身炎症反应以及BBB破坏。肠道微生物群-免疫系统-脑轴在脑小血管病进展中发挥重要作用 [-15] 。急性缺血性卒中患者肠道微生物群通过激活维A酸相关孤儿受体γt亚型（RORγt）信号转导通路以诱导中性粒细胞IL-17A高表达，从而加重脑卒中后神经炎症，进一步证实了CSVD是一种全身性疾病而非局灶性疾病。因此，通过改变生活方式重塑肠道微生物群有助于调节炎症反应，包括食用富含纤维（丁酸盐）饮食、保证充足睡眠、保持运动等，均有利于CSVD的预防或治疗。
肠道微生物群与宿主免疫系统之间的持续相互作用对局部和全身免疫反应的诱导、功能调节或抑制具有重要作用。微生物产物三甲胺- N -氧化物的生成与炎性介质、肠道通透性和细菌DNA有关，该产物可以促进冠状动脉粥样硬化形成。Koren等发现，粪便中丹毒菌科和乳酸菌科微生物类群丰度与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关，提示肠道微生物群可能在动脉粥样硬化的形成过程中发挥作用。Liberale等的进一步研究显示，老年人肠道微生物群中调节性T细胞数目减少、辅助性T细胞17数目间接增加，促进IL-6和IL-8等促炎性因子生成，进而参与炎症反应过程中动脉粥样硬化的形成。因此，评估肠道微生物群改变可能有助于早期发现CSVD，然而，CSVD患者肠道微生物群的生态学特征仍未明确，肠道微生物群如何塑造免疫系统并加速CSVD进展尚待进一步研究。
综上所述，BBB通透性破坏和血管内皮功能障碍在血管和全身炎症反应中共同发挥重要作用，CSVD患者因反复轻度脑卒中致BBB通透性破坏，进而引起相关神经功能障碍；反之，神经功能障碍进一步加重血管和全身炎症反应，二者形成恶性循环。因此，积极探寻炎症反应标志物可以为减轻脑损伤提供指导意义，CSVD与炎症反应之间的关系值得进一步深入探讨。
先天性免疫系统由物理屏障和各种细胞组成，包括单核细胞／巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞和内生淋巴细胞样自然杀伤细胞。越来越多的研究开始关注先天性免疫系统在CSVD进展中的作用，一方面，全身炎症反应标志物如IL-6、CRP、新蝶呤等，与CSVD有关，可激活单核细胞和巨噬细胞；另一方面，CSVD与动脉粥样硬化存在相同的危险因素，如高血压、糖尿病等，而在动脉粥样硬化发病机制中，单核细胞衍生的巨噬细胞发挥决定性作用 [14] 。Noz等首次提出先天性免疫系统参与CSVD的发生发展，他们对CSVD患者（2006～2015年）的头部MRI变化进行10年随访，并排除慢性炎症反应和应用免疫调节剂的患者，发现先天性免疫系统的作用独立于包括糖尿病在内的共病；他们进一步采用单核细胞亚群流式细胞术探讨先天性免疫功能和适应性免疫特征，发现超敏IL-6与CSVD的发生相关，单核细胞经Pam3Cys刺激后生成IL-6、IL-8和IL-17的能力与CSVD相关，首次证实先天免疫系统可能在CSVD的病理生理学过程中发挥重要作用。其他先天性免疫细胞也参与了CSVD的发病。中性粒细胞的功能和存活期受多种细胞因子的调控，例如IL-2可延长其存活期，促进炎症反应，而TNF-α则可诱导细胞凋亡。DC细胞和小胶质细胞亚型的变化以及促炎性因子表达的上调均可加重中枢神经系统炎症反应。衰老的小胶质细胞通过向促炎表型（M1）转化而激活炎症反应，是导致神经元变性和BBB通透性破坏的原因。神经血管单元的血液蛋白成分可以促使小胶质细胞产生趋化因子，使外周炎性细胞迁移至中枢神经系统，形成慢性炎症微环境。NK细胞由骨髓淋巴样干细胞分化，通过多种细胞毒性作用，对肿瘤细胞、损伤细胞、病毒感染细胞等异常细胞具有非特异性杀伤作用。NK细胞通过Toll样受体功能改变和亚型转移而过度活跃，并在炎症反应过程中发挥作用。
淋巴细胞的转化以及抗体和细胞因子的分泌代表适应性免疫系统功能，包括细胞免疫和体液免疫，由不同亚群的T淋巴细胞和B淋巴细胞组成。CSVD可以导致BBB通透性破坏，进而引起中枢神经系统抗原释放至外周循环系统，淋巴细胞浸润脑组织，使淋巴细胞对中枢神经系统的新抗原产生免疫应答 [14] 。脑小血管病缓慢进展过程中，神经血管单元渗出的血浆蛋白可以诱导慢性炎症微环境，同样可以使激活的淋巴细胞与中枢神经系统抗原反应，造成慢性炎症性损伤。慢性炎症反应模拟下的B淋巴细胞倾向产生促炎因子和致病性抗体。在CSVD反复发作伴慢性炎症反应情况下，患者免疫耐受能力降低，自身反应性T淋巴细胞逃避免疫耐受，诱导中枢神经系统自身免疫性炎症反应。Becker等对脑卒中患者的自身免疫反应进行一系列研究，发现急性脑卒中患者出现攻击自身中枢神经系统抗原的细胞免疫反应（Th1型），而针对髓鞘碱性蛋白（MBP）的Th1型免疫反应是脑卒中患者预后不良的独立预测因素，且免疫反应越强、预后越差。他们在动物实验中同样发现相似结论，脑卒中大鼠模型易对中枢神经系统抗原产生自身免疫反应，这种反应与预后不良相关。Ren等的研究显示，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白反应细胞侵入中枢神经系统，可以加重脑卒中严重程度，支持细胞免疫反应可能影响脑卒中患者预后的观点。此外，还在脑白质疏松症患者中检测到中枢神经系统抗原抗体，表明CSVD患者对脑损伤存在体液免疫。上述研究可能产生用于CSVD风险预测的个体化新型生物学标志物，并可能为药物治疗提供新的潜在靶点。因此，旨在改变疾病自然病程的免疫调节策略可能是改善CSVD患者预后的新的治疗方法。
综上所述，免疫炎症机制在CSVD的多个环节中发挥关键作用，血管炎症反应和全身炎症反应均与CSVD进展和预后相关，血管和全身炎性因子协同驱动颅内小血管病变的进展。一方面，外周循环中的中性粒细胞透过BBB，浸润颅内小血管病变周围；另一方面，中枢神经系统抗原释放至外周循环，促使中枢神经系统抗原特异性淋巴细胞生成，免疫反应以及来自激活免疫细胞的多种炎性介质共同促进CSVD的进展。理论上，减轻神经炎症反应和调控免疫反应过程可能是预防与治疗CSVD的策略，然而，关于免疫炎症机制与CSVD之间的相互作用尚待进一步研究证实，未来有待开展CSVD相关免疫炎症反应标志物研究，以期为CSVD提供有效的干预措施。
对单基因遗传病CSVD的研究，有助于深化对CSVD机制的认识和研究。目前较为明确的单基因遗传性CSVD可归类为以下几类：血管平滑肌细胞病（如CADASIL、CARASIL）、血管间质性病（如CAA）、遗传性胶原蛋白病（如Ⅳ型胶原突变所致常染色体显性遗传微动脉病和白质脑病）、血管内皮细胞病[如视网膜血管病变伴脑白质营养不良（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy-like syndromes, RVCL）]、血管代谢性病（如Fabry病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作）等。其中发生率较高的有 Notch3 基因突变导致的CADASIL、 Htra1 基因突变导致的CARASIL、 α-Gal 基因突变导致的Fabry病以及 TREX1 基因突变导致的RVCL等。这里主要围绕 Notch3 基因和 Htra1 基因突变进行阐述 [6，15] 。
Notch3 基因变异会引发一种罕见的遗传性疾病——CADASIL，导致CSVD，进而出现缺血性卒中。 Notch3 基因错义突变致其编码的半胱氨酸发生畸变，进而影响NOTCH3受体蛋白构象和功能，异常的NOTCH3受体蛋白具有血管平滑肌毒性，并最终导致脑小血管肌层病变。大约每300人中就有1人有这种基因突变。
Notch3 基因定位在19号染色体短臂，在进化上高度保守，包含33个外显子，其编码的NOTCH3受体蛋白含2321个氨基酸，是兼有受体和信号转导功能的单链跨膜蛋白。NOTCH3受体蛋白结构由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。胞外区主要负责受体与配体结合，其包含34个表皮生长因子样重复序列（epidermal growth factor-like repeats, EGFR）和3个富含半胱氨酸的NOTCH/LIN-12重复序列（Lin-12-Notch repeats, LNR），其中EGFR序列是NOTCH3受体与配体结合的关键部位，每个EGFR序列均含有6个高度保守的半胱氨酸残基，6个氨基酸残基可两两结合形成3个二硫键，维持蛋白的稳定性，而LNR序列可以阻止NOTCH3受体与配体结合之前的异常激活，两类重复序列共同保证配体在NOTCH3受体蛋白胞外区的正常结合。NOTCH3受体蛋白胞内结构域在基因的转录和翻译有重要作用，胞外区通过以非共价键结合的跨膜区与胞内区相连。细胞中NOTCH3受体蛋白与邻近细胞表面相应的NOTCH3配体结合后，NOTCH3受体被激活，活化的NOTCH3受体蛋白构像改变，同时连接胞外区与胞内区的跨膜区在蛋白酶的催化作用下发生蛋白裂解，导致胞内区与胞外区分离，并产生具有转录活性的胞内段（Notch intracellular domain, NICD），NICD被释放后可直接转移至细胞核内，与核内其他共转录抑制因子RBP2 JK（也称“CSL/CBF1”）结合，使共抑制复合物解离，此外核内NICD会募集共活化物如SKIP和MAML1等组成共激活复合体（也称“转录活化因子”），与胞内的RAM区域和锚蛋白区域结合，激活下游靶基因，从而调控一系列生物过程，包括神经细胞增殖、分化、成熟以及维持完整血管结构和功能。
NOTCH3信号通路是一条高度保守的信号传导通路，该信号通路通过介导细胞间相互作用，参与调节神经系统发育和血管结构完整性。研究表明由NOTCH3受体蛋白主要分布在VSMC和周细胞中，其NOTCH3信号通路是通过调节VSMC的分化和成熟来形成小鼠功能性动脉的。因此， Notch3 基因突变对血管正常的生理功能的影响是CADASIL的重要发病机制 [6，15] 。
研究发现，正常收缩型VSMC中含有的与血管收缩和结构稳定有关的蛋白，α-平滑肌肌动蛋白、肌球蛋白和结蛋白，在 Notch3 基因缺陷小鼠的微小动脉VSMC中表达量降低，而未发育成熟的平滑肌细胞中所含有的波形蛋白的表达量相对增加，这表明 Notch3 基因突变导致小鼠微小动脉平滑肌细胞无法成熟。另一个方面，对CADASIL患者外周血淋巴细胞和成纤维细胞进行培养发现，即使在未加入凋亡刺激因子的情况下，培养的CADASIL患者外周血淋巴细胞和成纤维细胞凋亡数目也会明显高于对照组正常细胞凋亡数目，由此推测NOTCH3可作为重要的凋亡触发因子，参与CADASIL发病。
Notch3 基因突变的共同点之一在于几乎所有突变均发生于NOTCH3受体蛋白胞外区结构域的EGFR重复序列内。EGFR重复序列中发生突变后会造成一个半胱氨酸改变为其他氨基酸或者其他氨基酸变为半胱氨酸，缺失或增加一个氨基酸将使原有半胱氨酸残基数目改变，导致EGFR重复序列内产生奇数半胱氨酸残基，使原有的6个半胱氨酸残基两两结合形成二硫键的模式被打破，导致蛋白构象发生改变。受体蛋白构象的变化会严重影响NOTCH3受体蛋白与配体之间的相互作用，并改变胞内信号转导，同时也会导致血管平滑肌细胞中受体蛋白同型二聚体或异型二聚体堆积，并引发细胞破裂，造成血管平滑肌细胞成熟和分化异常。
NOTCH3受体蛋白还可作为血流动力学的压力感受器，参与血管张力调节。由 Notch3 基因突变导致的微小动脉VSMC收缩功能缺乏可进一步影响其肌源性调节功能的发挥，从而引起CADASIL患者出现脑血流动力学异常和脑弥漫性低灌注，继而导致脑白质广泛受损和血管源性腔隙，引发CADASIL疾病。
近年来基于人群的一些研究提示， Notch3 基因中的其他低频变异也可能与CSVD相关。对中国社区人群的 Notch3 基因低频变异的携带情况进行分析发现， Notch3 基因具有高度可变性， Notch3 低频变异的人群携带率较高（13.8%），携带此类变异者可能为年龄相关CSVD的高风险人群。除“经典CADASIL致病变异”外，其余 Notch3 基因低频变异亦值得关注 [6] 。
CARASIL是一种直接影响脑小血管的单基因疾病，是由编码Htr A丝氨酸肽酶／蛋白酶1（HTRA1）的 Htra1 基因突变引起。CARASIL在成年早期发病，多发生于男性，其确切发病率尚不清楚。主要临床表现为缺血性脑卒中或逐步恶化的脑功能、痴呆、早秃和严重腰痛、变形性脊椎病和椎间盘突出等。影像学特征表现是通过头部CT扫描和脑MRI观察到位于基底节和丘脑的弥漫性白质改变、多发血管源性腔隙。在组织病理学上，CARASIL主要表现为小穿通动脉的动脉硬化伴随着内膜增厚、VSMC损失和中膜透明变性 [6，16] 。
Htra1 基因位于10q26区域，包含有9个外显子。CARASIL相关的等位基因变异体出现在外显子1、3、4和6上，共有11个突变位点，包括7个错义突变、1个移码突变、2个无义突变和1个缺失突变。HTRA1是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，可以促进ECM蛋白的变性，也起着重要的生理作用，与关节炎、癌症疾病、家族性缺血性CSVD、年龄相关性黄斑变性和阿尔茨海默病等有关。HTRA1蛋白酶功能丧失导致CARASIL，但确切的机制尚不完全明确。利用 Htra1 突变型和野生型基因慢病毒表达载体感染人脑VSMC后，发现细胞内活性氧产量增加，人脑VSMC出现增殖减少、迁移活力降低以及凋亡增加，可能与细胞内的氧化应激有关。2007年，国内报道了CARASIL家系 Htra1 基因外显子6上的一个新的错义突变：1091TC（点突变）。该位点突变的 Htra1 基因可以导致 Htra1 基因的mRNA及其蛋白的表达减少，并引起TGF-β1/Smads/CTGF信号通路的表达上调。
研究人员发现来自瑞典南部的同一家庭的3名患者出现小脑症状和体征，临床表现为轻度认知缺陷，体位性低血压，WMH和（或）脑卒中发作。在经过神经放射学检查后，被怀疑是常见的遗传因素所导致的。随后，研究人员对这3名患者和12个其他家庭成员进行临床检查，包括放射学，病理学检查以及遗传检查，其中，遗传检查包括全外显子测序和全基因组测序等。结果显示，在这15个人中，有12名显示脑白质呈现高信号，并且存在脑卒中发作，无症状的腔隙性缺血性病变和认知功能障碍中的1个或多个症状。所有受影响的个体都有震颤和（或）无意识的步态障碍。另外，使用现代遗传分析方法，研究人员在 MAP3K6 基因中发现与该疾病相关的新变异，NM_004672.4 MAP3K6 c.322G＞A p.（Asp108Asn）。MAP3K6蛋白在血管生成中有重要作用，同时参与调节血管内皮生长因子的表达。该研究提示MAP3K6变异体是CSVD与脑卒中的新遗传机制 [-17] 。
不同组织的全基因组miRNA表达谱分析发现，miRNA的表达变化与血管衰老有关，其中，miRNA-217和miRNA-34a可以通过抑制 SIRT1 基因促进血管内皮细胞的衰老，miRNA-16a通过靶基因 NOX4 抑制血管内皮细胞衰老。也有研究检测了CSVD患者血清中miRNA-155的水平与疾病相关性，但是，迄今为止，有关表观遗传因素在CSVD发病以及预测中的作用还十分缺乏 [11，18-20] 。
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（谭小玲 黄小勇）