第五节　淀粉样变性

淀粉样变性是指由于不溶性原纤维样蛋白（淀粉样物质）沉积在组织或器官而导致的疾病。CSVD的淀粉样变性的主要病理学改变是Aβ在小血管沉积，汇聚组成老年斑所导致，好发于老年人，是老年人颅内非高血压性、非创伤性脑出血最常见的原因之一，占5%～10%。其发病机制不清，可能与遗传（常染色体显性遗传）、免疫、感染等相关。多数的淀粉样变脑血管病患者没有明显的临床症状，少数患者可出现脑出血、老年痴呆以及脑梗死等临床表现。研究表明 ^[11] ，Aβ可以出现在无症状衰老的老年人和AD患者中，AD的一个显著病理学特征是由聚集的Aβ肽组成的斑块，大量证据表明可溶性低聚物Aβ是主要的有害形式。其病理生理学改变是Aβ低聚体可在细胞外和细胞内生成，Aβ对神经元有多种毒性，它可以导致孔的形成，导致离子泄漏，破坏细胞钙平衡并失去膜电位。它能促进细胞凋亡，引起突触丢失，破坏细胞骨架 ^[12] 。其主要组织病理学改变是脑血管壁中染淡粉红的均匀一致的淀粉样物质沉积，可导致脑组织中微小血管通透性升高，导致脑血管壁发生纤维素性坏死，管腔狭窄，脑血流量显著降低，导致痴呆发生。脑小血管淀粉样变性常为散发病例。散发性CAA是一种常见的、定义明确的小血管疾病，是导致脑出血和年龄相关性认知能力下降的主要原因。“CAA”一词现在不仅包括一种特定的脑血管病理发现，还包括不同的临床症状（包括急性和进行性），在神经影像学和一套诊断标准（波士顿标准）上看到的脑实质病变，这导致越来越多的患者被发现。过去几年在病理生理学水平上，大脑淀粉样蛋白小血管病在某种意义上讲是一种蛋白消除失败的血管病，这种功能障碍是一个前馈过程，可能导致血管Aβ积累恶化，激活血管损伤通路和受损的血管生理学。从临床角度来看，CAA的特征是单个局灶性病变（微出血、皮层浅层铁质沉着、微梗死）和大面积改变（白质高强度、结构连通性、皮层厚度），包括皮层和皮层下 ^[13] 。研究显示其中一种类型为遗传性半胱抑素C淀粉样血管病，也称“遗传性脑出血伴淀粉样变性”（冰岛型）。这种疾病具有常染色体显性遗传模式，在血压正常的年轻人中会导致致命的脑出血。这是由于编码半胱氨酸蛋白酶抑制剂半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatin C）的基因发生突变，68号密码子中的单个核苷酸腺苷酸（A）被替换为胸苷酸（T），导致蛋白质序列中的谷氨酰胺替换为亮氨酸。这种变异蛋白在大脑小动脉和小动脉壁上聚集并形成大量淀粉样蛋白沉积 ^[14] 。研究显示散发性和家族性CAA的血管病理检查均呈平滑肌细胞缺失，血管壁增厚，管腔狭窄，微动脉瘤形成和血管周围微出血。这些变化在CAA动物模型中也出现，转基因小鼠过度表达突变型淀粉样前体蛋白，Aβ沉积也被证明影响了血管直径和对生理或药物刺激的反应 ^[15] 。

CSVD淀粉样变性常伴发的脑出血主要位于脑表面和脑叶内，这和高血压脑病伴发的脑出血的常发部位不同，进一步表明脑表面血管与软脑膜血管对淀粉样物质沉积的亲和性存在异质性，主要累及的是细小动脉和静脉。镜下为血管壁中无细胞结构的均质粉染的嗜酸性物质沉积（图5-8），采用刚果红特殊染色，在偏振光显微镜下观察为苹果绿色（图5-9）。血管壁结构的破坏、弹性的降低是引起脑出血的重要原因。