第二节　脑小血管病的病因学

根据病因不同，CSVD的种类很多，但一般分为散发型CSVD和非散发型CSVD。散发型CSVD在人群中最为常见，主要分为两种形式，即淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA，属于慢性退行性疾病引起的血管淀粉样变性，与高龄有关）和非淀粉样形式的CSVD（与血管危险因素，如高龄、高血压、糖尿病等多种因素有关）（图4-2）。非散发型CSVD的发病率和患病率很低（这也可能被低估，因为还没有方法对相关病例开展全面系统的筛查研究），包括由单基因遗传性CSVD（见表4-1），免疫介导的CSVD（如中枢神经系统原发性脉管炎、继发性中枢神经系统血管炎、肉芽肿伴多血管炎、Susac综合征、Cogan综合征和Sneddon综合征），病原体感染性CSVD（如脑膜血管性神经梅毒病、水痘带状疱疹病毒感染、丙型肝炎病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染、血吸虫病、脑型疟疾、真菌感染等）。

至今，散发型CSVD的病因研究充满了不确定性。这种不确定性除研究方法准确性的问题外，还源于病因的多样性、病因的交互作用（如遗传和环境的交互作用）、漫长的病理生理过程，以及神经血管单元的复杂性、多重的致病途径、多样性结局特点所致。多年来，研究者对CSVD病因研究投入了极大关注，现有的研究结果显示，其病因和影响因素涉及个体基因倾向、身体特征、行为（潜在保护因素：接受高等教育、地中海式饮食、吃鱼或贝类、体育锻炼、使用营养素、补充抗氧化剂；危险因素：吸烟、酗酒）及环境等多种因素（图4-2）。其中年龄和原发性高血压的影响作用最为明确 ^[8，12-19] 。

一、高龄

研究已充分证明，高龄是CSVD发生的独立危险因素。65岁以上的老年人群是CSVD的高发人群。随着年龄增长，CSVD的患病率显著增加， OR 值从65岁组的1.41增加至70岁组的1.44和75岁组的2.38。

随着年龄的增长，人体脑部血管将发生明显变化。所产生的一系列生理、病理变化使血管呈现盘绕、扭曲状态。这种变化在脑深部白质的长穿支动脉尤为明显，使血管自动调节功能出现障碍，提高了供血区最小灌注压阈值，患者深部白质和脑室周围白质发生低灌注现象，引发缺血性损害。

BBB通透性也随着正常老化而增加，并在WMH患者中加速。BBB的功能障碍会导致血液、蛋白质和其他血浆成分渗漏到血管周围组织从而引起间质水肿，使小动脉壁增厚和变硬，进一步导致血管扩张，影响氧气和营养物质的运输。

近年来，炎症性老化（inflammageing）在CSVD病理生理学中的作用引起了广泛关注。慢性炎症与多种和年龄相关的疾病有关，包括关节炎、AD，以及应对感染的免疫反应受损。研究显示，在高龄衰弱和衰弱者前期患者的血清炎性因子C反应蛋白和白细胞介素-6水平明显升高，而这些炎性标志物在CSVD患者体内亦呈现高水平。因此，研究者认为炎症反应是CSVD和高龄衰弱的共同病理生理学基础，可通过不同途径促进二者的发生、发展。现有理论认为，随着年龄的增长，慢性炎症使全身免疫系统不断受损，免疫系统不断活跃并释放出炎症物质，而炎性因子可引起血管内皮细胞损伤、小血管基底膜增生、管腔狭窄，从而导致慢性进行性、局灶性、弥漫性脑缺血。近年来，越来越多的研究结果证明，肠道菌群的改变也是炎症老化的潜在机制之一。肠道菌群与宿主免疫系统之间的持续、相互作用将影响局部和全身免疫反应，与免疫反应的诱导、抑制及功能调节密切相关。肠道菌群的变化可影响炎症老化的速度。在CSVD的病理生理过程中，炎性反应效应和肠道微生物－免疫系统－脑轴的系统反应效应揭示CSVD是一种全身性疾病，而非局灶性疾病。

全身炎症反应也被认为是CMB的一种机制。研究者发现，在至少有1个ApoEε2或ApoEε4等位基因的受试者中，高磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2，一种已知的血管炎症标志物）水平与深部CMB相关，CMB的存在也与肿瘤坏死因子受体2（tumor necrosis factor receptor 2, TNFR2）和髓过氧化物酶水平升高有关。

研究者还发现，小胶质细胞是大脑中的一种主要免疫效应细胞，随着年龄增长变得异常活跃并发生慢性炎症。而小胶质细胞的炎症是老年人记忆和认知功能衰退的主要原因之一。动物实验也发现，膳食纤维在肠道内分解消化时会产生短链脂肪酸——丁酸盐，而丁酸盐对小胶质细胞具有抗炎作用。

炎症理论提示，可以通过改变生活方式[如摄入富含纤维（丁酸盐）的食物、保证充足的睡眠、坚持体育锻炼等]来重塑肠道菌，减缓炎症老化速度，以利于CSVD的预防及治疗。

二、高血压

在社区老龄人群中，高血压是常见病、高发病。65岁组人群超过60%的人患有高血压，85岁组人群超过80%的人患有高血压。

高血压是CSVD最明确的危险因素，对老年人群的认知障碍有明显影响，这种影响随着年龄的增长而增加。

根据FHS队列的观察，对该人群实施收缩压干预试验3年后发现，收缩压＜140 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）与＜120 mmHg人群相比，痴呆发生率并无显著差异，但前者轻度认知障碍的发生率显著升高；30年后，该队列痴呆风险比从3.2/100人降至2.0/100人。因此，研究者提出应该在CSVD患者中，监测和治疗高血压，以达到控制CSVD发展，预防认知障碍的目的。

高血压是大脑结构和功能损伤的主要因素，其血管病变和炎症状态的改变在CSVD的病理机制中起着关键作用。高血压引起血管内皮细胞损伤，小动脉迂曲、硬化，并减少流向下游小血管的血流量，引发缺氧环境。缺氧环境进一步导致BBB功能障碍，增加血管通透性，引起脑水肿、毛细血管床和静脉胶原的损伤。连续的慢性缺血还导致血管内皮细胞和白质中星形胶质细胞的激活，启动缺氧诱导因子、金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP）和免疫介质释放，从而进一步导致血管的透明样和粥样硬化、平滑肌细胞丢失、血管管腔狭窄等。这些变化干扰了脑血流衰减时通常发生的自我调节适应，引发白质局灶性腔隙性梗死和脱髓鞘。高血压还导致血管通透性增加、淋巴引流系统阻塞或实质萎缩，引起液体渗出增加，使血管周围间隙扩张。高血压可削弱脑血管完整和柔韧性，也增加出血风险，尤其是在脑深部。

三、糖尿病

研究者对临床病例的观察发现，有视网膜微血管病变的糖尿病患者更有可能发生CMB，而这种微量出血与高血压、缺血性脑卒中和其他血管因素无关。说明糖尿病可能是脑微血管病的危险因素。

高浓度血糖可导致氧化应激反应、炎症反应和血管内皮细胞功能障碍等，继而引起心肌和周围动脉功能障碍，血流速度减慢、血压升高和小血管病变。高血糖还可使毛细血管网减少，微血管基底膜增厚，血管内皮细胞功能障碍，并进一步引起管腔狭窄，血流不畅，血氧及营养物质的交换障碍，血液黏滞性改变，血流变缓、微血栓形成，血管细胞间隙连接通信障碍，BBB通透性增加。

四、高同型半胱氨酸

高同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）又名“高半胱氨酸”，是指血浆中Hcy浓度大于10～15 μmol/L。由于Hcy会诱发一系列的血管性病理损害，因此将血浆浓度大于此范围称为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia, HHcy）。对社区人群和临床病例的观察结果均显示，高浓度的Hcy与WMH、CMB和ePVS有显著关联，而且相关病变负担与CSVD患者认知损伤呈剂量依赖性正相关。

Hcy是一种含巯基氨基酸，正常情况下经过分解代谢由肾脏排泄。目前普遍认为，HHcy是导致脑卒中的独立危险因素，并可与高血压协同作用增加缺血性脑梗死的发病风险。血浆中Hcy浓度越高，对颅内血管影响越明显。近年来，有学者进一步发现Hcy对大动脉粥样硬化斑块形成的脑卒中影响较小，而在CSVD的发生演变中起着重要作用。

高浓度的Hcy可调节NO信号通路、增强氧化及硝化反应引起血管内皮损伤；促进过氧化氢等有害产物的生成，破坏机体内的凝血与纤溶系统的动态平衡，促血栓形成，堵塞血管，导致血管狭窄，甚至闭塞；增强低密度脂蛋白的氧化应激反应，促进单核细胞对血管壁的黏附，导致脂质沉淀，动脉粥样斑块形成。

五、遗传因素

CSVD是导致卒中和痴呆的主要原因，但其遗传基础尚不完全清楚。目前为止，散发型CSVD相关候选基因和全基因组关联研究还相对比较少，也缺乏独立研究病例的验证。以双胞胎和家庭为对象的研究数据显示，CSVD在临床特征和神经放射学特征呈现的异质性（多样性）与多种危险因素相关，其中包括遗传因素，而且被认为是多基因影响的 ^[20-21] 。

从现有研究结果进行推论，根据基因作用不同，CSVD相关基因可包括：①它们在CSVD中对损伤敏感或不敏感；②它们可导致传统的风险因素暴露，如高血压、糖尿病或Hcy浓度升高，这些基因有明显的家族遗传倾向；③它们与环境因素相互作用生成直接或间接的表型产物；④它们促进某些遗传因素与常规风险因素相互作用，发展为非家族性脑小血管损伤。

意大利蒙迪诺国家神经研究所的Bersano等 ^[22] 在2011～2013年建立了前瞻性观察队列。这是首次将二代测序（next generation sequencing, NGS）技术系统地应用于腔隙性脑卒中患者的研究中。NGS技术是将系统的遗传筛选与详细的表型分型相结合的转化方法，有助于发现遗传变异，提高对CSVD的遗传学发病机制的认识。

2020年，英国伦敦国王学院Persyn等 ^[23] 在《自然通讯》（ Nature Communications ）发表了关于“基于42 310例样本的CSVD与MRI标志物全基因组关联研究”报道。这是近年来有关CSVD与候选基因研究论证强度较高的一篇论文（从样本的代表性、研究方法、技术水平和结果的创新及信息量方面进行评价），这项研究提供了深入了解CSVD的生物学机制的信息。该研究组利用英国生物标本库，针对其中来源于“基因组流行病学联合会——心脏与衰老研究”队列和“卒中患者的WMH研究”队列的数据，开展大样本、多种族的全基因关联研究（genome wide association studies, GWAS）分析，涉及脑白质损伤及完整的影像标志物WMH（ n ＝42 310）、FA（ n ＝17 663）、和MD（ n ＝17 467）。通过转录组关联研究（transcriptome-wide association study, TWAS）和GO富集分析，确定了与CSVD个体MRI标志相关的遗传变异和不同CSVD标志之间的遗传关联，以及与包括常见心血管危险因素在内的其他特征的遗传关联，并确定了CSVD的新候选基因。

六、脑储备和认知储备

在CSVD的发生、发展过程中，个体的脑结构和脑活动能力也起到了重要影响作用，其中涉及脑储备（brain reserve）和认知储备（cognitive reserve）的范畴。

脑储备是指大脑的容量大小或神经元的数量。个体的脑容量大小是固定不变的，但个体间有明显差异。观察发现，脑储备能力与大脑体积大小、突触数目、神经元数量有关。认知储备是指功能性大脑网络（brain network）中的生理稳健性。不同的大脑网络和认知策略（cognitive strategies）可产生不同的认知表现能力，处理特定任务的方式也有差异。

脑储备反应了大脑结构中的个体间差异，而认知储备反应了大脑处理特定任务方式的差异。两种储备相互影响、关联，都受到个体特征和经历的影响，包括早期的经历。病例观察数据显示，高级认知储备与高智商、高教育程度、认知要求高的职业等呈正相关，可减轻脑小血管损伤负荷对认知的影响，使脑卒中患者认知功能下降速度延缓，同时提高脑卒中后认知功能恢复速度。而且，教育程度越高，脑卒中后认知功能远期下降程度越低，这种现象在老年人群中尤其明显。那些不断追求新兴事物，热爱智力活动的人往往会保持很高的认知储备 ^[24-26] 。

目前，关于认知储备的机制并不清楚，研究者推论，大脑的恢复能力可能取决于白质结构的完整性和其网络的连通性。全脑白质网络效率的高低在脑小血管损伤的病程发展中发挥着明显作用，患者在患病前的认知能力将影响认知障碍发生的风险。大脑储备力的作用有两种解释：①结构学说：强调大脑储备是一种基于固有的基因现象，例如大脑体积大或神经密度高。②功能学说：此学说把大脑储备描述为一个变化过程，大脑通过激发大量潜在的神经通路或利用一些平时不常使用的区域来补偿神经功能障碍。

对临床病例的观察发现，虽然较高的脑储备力的个体更不容易表现出临床缺陷症状，但这些人一旦表现出临床症状后，其症状会加速恶化。因为机体内虽然存在一套“代偿系统”，但当脑内发生一系列病理改变时，这套补偿系统会迅速启动来抵抗或减缓这些病变可能导致的临床症状，但这种代偿系统并不能永久生效，如果病变持续进展，代偿系统可能会被耗竭而崩溃，之前没有或不存在的临床症状就会表现出来，甚至进展更快。影响认知储备的因素如下：

（一）教育与职业

受教育程度高和从事认知要求高的职业，是预测老年人有着更高认知能力的重要因素。因此，研究认知储备最常用的两个指标就是教育和职业。

（1）教育：临床和人群观察数据显示，文化程度与痴呆严重程度呈负相关。在正常衰老过程、退化性疾病，以及创伤性脑损伤的观察样本中，个体的教育经历都会对认知能力的下降产生影响。在受教育年限较少的人群中，痴呆症的发病率较高，说明教育在一定程度上可以预防和控制认知障碍。

研究者认为，接受教育训练的过程中，其本身可提高大脑白质网络效率。此外，高水平的教育对成年人的生活方式有很大的影响，可能提供了一套认知“组合包”，增强了认知控制能力，使个体能从认知水平上补偿病理变化。

除了教育水平之外，双语能力可提高注意力和认知控制能力，有助于增加认知储备，可使大脑更好地“耐受”潜在的病理损害，推迟痴呆症的发病，被认为是一个保护因素。

（2）职业：职业因素对人的认知储备具有独立的影响作用。被观察者最近从事的职业情况（或从事最长时间的职业情况）通常被作为影响因素纳入相关研究。职业对认知储备的意义往往因工作的认知负担（思考、分析的程度）而有所不同。为应对生活和工作中复杂问题而经历了丰富的认知加工活动的人对应着更多的认知刺激和更强的执行能力，是认知障碍的保护因素。

（二）生活方式

如同身体锻炼能影响肌肉骨骼和心血管功能，日常经验同样会影响认知水平。一些生活方式可增加人的认知储备，使个体更有韧性。观察显示，经常进行休闲运动的人有更多的认知储备，更能够承受脑损伤，患痴呆症的风险明显较小。在娱乐和休闲时间进行的认知刺激活动种类很多，包括观看影剧、参观博物馆、旅游、绘画、演奏乐器、听音乐、跳舞、体育锻炼、参加社交活动等。

从医学临床的角度看，认知储备的现象可帮助我们去理解和解释神经系统的组织病变和临床症状表现的不一致性。从实际生活的角度看，其所带来的启示，更具有意义。因为可以预先进行各种方式的认知加工活动补偿认知损害，一定程度代偿CSVD所致的处理速度减慢，执行功能、记忆力减退及步态异常。

高等级的教育训练、高职业成就（需要一定程度的思考和分析加工）、高频的休闲活动、健康生活方式以及终身使用双语等均有益于认知储备的形成，其对CSVD所致病变的代偿作用为防治提供新的方向，是CSVD临床症状控制的另一个策略。

七、重金属环境污染

铜、砷、镉、汞、铅等重金属可通过类芬顿反应使氧分子还原，产生活性氧（reactive oxygen species, ROS），如超氧阴离子（ ）、羟基自由基（OH·），过氧化氢（H ₂ O ₂ ）和单态氧（ ¹ O ₂ ）等。ROS的生成将导致机体内促氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，产生的超氧化物可降低血管内皮细胞的NO生物利用度，激活血管炎症途径，促进血管内皮功能障碍，从而加速CSVD的进展 ^[15] 。

（一）铅（Pb）

铅是一种重要的环境毒物，也是在制造业应用最广泛的金属，存在于汽油、电池、油漆、颜料、塑料、陶瓷、铸造和焊接材料中。因此，一般铅暴露是公认的职业健康危害。人类对铅的接触主要是通过食用和接触受污染的食物和水，以及暴露于工业排放的含铅的空气。

铅中毒会严重影响人体各系统，主要涉及是中枢神经系统、造血系统和肾脏。铅的半衰期在血液中大约为数周，但在大脑中可达到两年的时间，在骨骼中则是数十年的时间。中枢神经系统对铅毒最为敏感，一些神经并发症与铅毒密切相关，如血管性痴呆、白质疾病、脑血管内皮功能障碍、BBB通透性增加、脑卒中、心理障碍等。

铅暴露一方面会通过类芬顿反应增加细胞ROS的生成，氧化应激使内皮功能障碍；另一方面，铅可以通过Ca ^2＋ -ATP酶穿过BBB，导致BBB通透性异常。

（二）铜（Cu）

铜是人体细胞重要生物酶的组成部分，也是一种著名的生态毒性物质。在低剂量的情况下，铜参与细胞的增殖，而在较高剂量时，则会引起BBB毒性和潜在的神经毒性。人类通过饮用水、食物吸收铜，也可通过呼吸吸入工业铜粉。使用铜管道饮用水和处理铜基农药是高铜含量的暴露途径。

氧化应激是铜相关疾病的重要机制之一，ROS通过核因子-κB（NF-κB）介导的途径，触发炎症反应。此外，铜还会诱导大脑中淀粉样蛋白的沉淀，导致血管病和痴呆的发生。

高浓度的铜与AD的发展和进展密切联系，AD患者脑脊液和不同脑区铜含量升高，为其提供了直接证据。威尔逊病（Wilson disease, WD）又称“肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration, HLD）”，是一种先天性铜代谢障碍所致的以肝硬化和脑部病变为特征的遗传性疾病。该疾病导致铜靶向沉积于肝脏和大脑，患者的MRI图像可见铜沉积引起的白质异常。

（三）汞（Hg）

汞是一种有毒金属，对人类健康有严重危害。它以三种不同的形式存在，即元素汞，无机汞和有机汞。水生微生物能通过甲基化将大量汞化合物转化为甲基汞或二甲基汞，这些有机形式的汞在生物链中积累并被食用，高度污染的海产品包括鱼类、贝类等。

大脑对甲基汞高度敏感，有足够的证据表明血管疾病（BBB损伤，血管性痴呆，内皮功能障碍，WMH和脑卒中）与甲基汞有关。甲基汞的直接毒性和氧化应激是毒性作用的主要机制。甲基汞暴露可降低内皮细胞的增殖，诱导血管通透性增高，最终导致血管渗漏和坏死水肿。此外，NO的生物利用度降低可使脑血管痉挛。

（四）砷（As）

砷化物是一种普遍存在的有毒金属，人类接触砷是通过吸入金属粉尘和饮用污染的水。砷主要以亚砷酸盐和砷酸盐的形式存在。砷及其代谢物积聚在人的肾、肺、心、脾和脑中。病毒感染可能会进一步增强砷在大脑中的积累。砷毒性与多种临床表现有关，包括皮肤损害、慢性肺病（支气管炎、慢性阻塞性肺病和支气管扩张）、肝病、糖尿病、肢体水肿和眼睛充血、多发性神经病、勃起功能障碍、贫血和血管异常等。

急性砷暴露可引起糖尿病、各种神经系统疾病症状如震颤、高热、惊厥昏迷等。含砷的脂质也增强了BBB的通透性并可能改变小动脉灌注，引发高血压，缺血性心脏病和脑血管异常。其中砷的神经毒性作用是通过氧化应激介导的。一是增加ROS的电子传递链，使线粒体功能障碍，诱导小胶质细胞凋亡；二是NO生成的减少并伴随着脂质水平的显著升高，使血管内皮功能失调。

（五）镉（Cd）

镉是一种天然重金属，是一种生物非必需金属，通常以二价盐的形式存在，例如氯化镉。环境中的镉一般来源于地壳土壤和工业污染，主要是冶金、冶炼、陶瓷、电镀工业及化学工业（如电池、塑料添加剂、食品防腐剂、杀虫剂、颜料）等排出的“三废”。污染水源和土壤通过灌溉、种植等途径再污染农作物。

镉的生物半衰期为10～30年，且生物富集作用显著。镉可在生物体内富集，通过食物链进入人体引起慢性中毒。镉在人体肺、肝、肾、睾丸、骨骼、大脑中可大量积聚并引起损伤。细胞氧化损伤是镉中毒的重要生物效应。

病例观察和动物试验显示，长期摄入含镉食品，可使肾脏发生慢性中毒，主要是损害肾小管和肾小球，导致蛋白尿、氨基酸尿和糖尿。由于镉离子取代了骨骼中的钙离子，从而妨碍钙在骨质上的正常沉积，也妨碍骨胶原的正常固化成熟，导致软骨病。镉使大脑氧化应激水平升高，脑膜内毛细血管内皮功能受损，BBB和微血管的破坏，神经元形态和功能改变，树突棘密度降低，从而影响认知功能。

根据重金属在CSVD中的影响作用，控制水和食物中的重金属含量、牙科汞合金的替代、重金属的农用化学品的替代、铜管道的替代使用、停止吸烟（因为香烟烟雾中含有镉）、佩戴口罩和使用防护服以避免职业接触等措施将有利于CSVD的预防。

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（熊鸿燕） 02V1zOQM8FI2/9h2FngE7U2+Mlac85RzQ79N+22T+ZnxuQkvwiZ3/HjpyeJ5DNuK