下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
面对全世界范围老年痴呆症发生率上升的严峻形势，在2008年第六届世界卒中联合大会上，《卒中》（ Stroke ）杂志主编Hachinski教授提出“小血管，大问题”的观点，他指出：痴呆是疾病的一种终末状态，是神经系统发生了一系列分子生物学改变，从轻度到严重认知障碍，最终发展为痴呆。虽然痴呆不可逆转，但脑血管病可以干预，将来的研究重点应该是早期发现和处理血管危险因素，特别是CSVD。他的观点是神经科学在脑卒中与认知障碍研究领域突破性发现、发展的标志，得到了相关研究机构和学者的高度重视，推动了国际领域CSVD研究的浪潮。
从2013年开始，美国、欧盟、日本均陆续开启了“脑计划”行动，我国也在2021年正式启动了“脑计划”。“脑计划”作为未来新兴技术旗舰计划之一，将通过集合多方力量，为基于信息化技术的新型脑研究模式奠定基础，加速脑科学研究及其成果转化。其中，脑医学组将人类的认知、情感和行为，以及包括老年痴呆等多种严重脑疾病作为研究的核心内容，旨在掌握大脑功能、机制和损伤控制（预防）方法。在这些项目计划进程中，血管性损伤和认知障碍的预防被作为重要的推荐任务之一，并将小血管病的研究重点放在基础机制、实验模型以及基于人类的研究。得益于脑计划行动平台的支撑，CSVD相关病例和人群样本研究得以实施并不断取得成果。
中国卒中学会（Chinese Stroke Association, CSA）在2019年首次召开了主题为CSVD的全国性学术会议，剖析了CSVD的现状、本质和危害，提出了准确诊断、有效治疗和早期预防的新思路。2020年CSA脑健康分会年度学术年会暨认知障碍性疾病高峰论坛再次介绍了脑健康的概念、国际合作研究与行动趋势，以及血管危险因素与认知障碍的密切关系。国内学者在CSVD的临床病例特征描述、队列追踪观察、基因多态性相关分析、炎症因子作用、血液生物学标志物等方面获得了很大进展。
从国内外的研究报道中可以看出，随着光学成像技术和分子遗传技术的发展，CSVD研究在样本选择和测量方面更为准确，以相关疾病（如痴呆症、脑卒中、认知障碍、心脑血管病）的前瞻性队列平台为支撑而开展的CSVD研究不断增加，CSVD流行病学的雏形逐渐形成。但是，由于CSVD表现形式多样，病例夹杂症明显，诊断标准不够一致，依赖复杂的影像学或实验室检查，这些问题使CSVD被观察病例的准确性和代表性难以达到流行病学方法的高要求，给流行病学调查带来了困难。总体来看，目前关于CSVD的分布特征观察和病因学研究主要存在以下问题。
目前，CSVD流行病学数据主要依据于回顾性临床病例分析。即使是队列研究，也是借助于其他相关疾病研究平台开展观察，如痴呆症、脑卒中、认知障碍、老年性疾病等研究人群队列的平台。虽然这类研究为CSVD提供了丰富的信息，但针对CSVD的相关问题，观察的全面性和细致程度有限。因此，至今还无法获得CSVD在时间、空间和人群间差异特征描述的准确数据。
现有研究的临床样本和社区样本均伴有明显的夹杂症。由于观察样本多为老年人群，被观察者既有CSVD，又有大血管疾病、内分泌系统疾病或其他慢性疾病；脑部检查还发现患者既有大血管病，又有脑实质原发病变。在病例临床特征分析中对症状程度的分层不清晰，病例特征、预后转归的描述不够准确。在CSVD的影响因素研究中，受病例记载资料信息的限制，尚缺乏全面观察。另外，在CSVD暴露的个体特征、行为特征、环境暴露、基因多态性等复杂问题面前，往往以所关注的某一方面问题开展观察，而忽略了其他相关因素。
近年来，有关CSVD的病例研究报道逐年增加，积累了可观的资料。但是，由于其诊断标准在不断的建立和改良，不同时期和不同团队的研究者选用的标准不同。这种差异，一方面，使一些相同问题出现了结果的不一致性，干扰了观察的视线；另一方面，在整合信息的系统分析中由于要求统一诊断标准，使一些论文不能被纳入观察，导致损失很多信息。目前，国内外有关CSVD的meta分析论文存在的普遍缺陷是对纳入分析论文的质量控制不够严格，其中一些论文对诊断标准的一致性未予评价，使相关论文结果的准确性受到一定影响。
同样，由于CSVD的诊断依赖于影像检测技术，而不同年代、不同国家和地区采用的CT和MRI设备与参数的差异，检出率有明显不同。因此，利用已发表论文开展的系统分析和对比分析结果的准确性也受到质疑。
现有研究一般样本量较小，并局限于某个地区或种族，使结果的代表性不足。与卒中相比，CSVD的发病具有隐匿性，使被纳入观察病例的准确性不够。由于缺乏有关CSVD的独立人群研究，有关问题的观察还不够深入和详细，如有关CSVD危险因素量效关系、CSVD临床标志的数量、体积和解剖位置与认知损害之间的关系等还有待深入研究。另外，CSVD病因及发病机制的不确定性也阻碍了CSVD的动物模型构建，无法用实验室数据验证人群观察的结果。上述原因导致对现有CSVD相关病因研究结果的论证强度受到限制。当然，CSVD病因的复杂性、源于大脑解剖或功能的复杂性以及大脑反应的多变性等原因，也给对CSVD的病因及危险因素研究带来了困扰。
CSVD是一种具有动态特征的损伤状态。病例可以是无症状的，然而，根据部位不同，病变也可引起轻度认知功能障碍、情绪障碍、尿失禁、运动和步态功能障碍等。随着病程的进一步发展，还可引发25%的脑卒中病例和45%的痴呆病例。当然，如果CSVD患者得到及时的管理，部分患者的损伤可以被控制，甚至得到修复，影像学指标可以明显好转，有10%～20%的脑卒中和认知障碍患者可以痊愈（图4-1）。因此，CSVD是血管性认知功能损害（vascular cognitive impairment, VCI）的主要研究和干预对象 [1-6] 。
图4-1 CSVD的发展结局
CSVD是发生血管性抑郁的重要原因。基于中老年人群的观察及系统分析数据显示，血管源性脑白质损害（包括微结构完成性受损）体积、脑微出血（cerebral microbleeds, CMB）及血管源性腔隙（lacunes）、血管周围间隙增大（enlarged perivascular spaces, ePVS）、脑萎缩（cerebral atrophy index, CAI）与抑郁症状有关联。脑白质损伤与抑郁的关联强度比值比（odds ratio, OR ）为1.29[95%置信区间（95% CI ）为1.19～1.39]，CMB的 OR 为1.18（95% CI 为1.03～1.34），血管源性腔隙的 OR 为1.30（95% CI 为1.21～1.39）。“额叶－纹状体－皮层下”环路及其与边缘叶（杏仁核、海马）联系的受损可能是血管性认知与抑郁的结构基础 [2-3] 。
在老年人群中，1/4的缺血性卒中是由CSVD引起。在卒中患者中，认知功能障碍的发生率高达35.2%，而无卒中对照组的认知功能障碍发生率为3.8%。血管性痴呆（Vascular dementia, VaD）的患病率一般为3%～6%，但不同国家和地区的观察结果差异很大，在0到20%之间。
CSVD导致AD的发生已经被充分证实。关键影像学标志特征是血管性腔隙，而且脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）和CMB在AD和CSVD病例中的分布特征高度一致。
帕金森病（Parkinson disease, PD）是老年人群第二位常见的神经退行性疾病。近年来，PD被评估为预测缺血性卒中发生的一个重要危险因素。以往的研究也表明，CSVD与轻微的运动障碍，即轻度帕金森样体征（mild parkinsonian signs, MPS）有关，因为严重的白质病变和血管性腔隙与MPS具有独立关联作用。因此，对早期运动障碍患者进行CSVD相关成像标记特征的检测是非常重要的。CSVD可能通过干扰涉及额叶和顶叶的基底节－丘脑－皮质回路而导致MPS。
步态障碍被认为是CSVD仅次于认知障碍的表现。步态障碍伴尿失禁和痴呆被认为是正常压力性脑积水（normal pressure hydrocephalus, NPH）的临床症状，这种疾病主要见于60岁以上的老年人。另外，PD、AD和VaD与NPH有很高的共病性（comorbidity），其致病机制的同源与差异效应值得进一步探索。研究提示，步态和平衡障碍在老年人中非常普遍，而由此增加了跌倒、住院和死亡的风险。
有研究者观察了整体小血管病（small vessel disease, SVD）评分和CSVD成像标记特征与步态平衡障碍的关系。发现在SVD评分和多种成像标志特征中，WMH对患者步态障碍的关联性最为明显。
我国学者Li等 [7] 使用定量可穿戴设备以及临床评定量表对社区无神经系统疾病的参与者开展MRI扫描和步态评估，探讨不同的CSVD影像学标志特征或CSVD总负荷与步态障碍的关系。研究显示，在校正人口统计学和血管风险后，CSVD总负荷与步行时间延长（ β ＝0.118, P ＝0.035）、步幅缩短（ β ＝－0.106, P ＝0.042）和起跳时间缩短（ β ＝0.146, P ＝0.009）有关联。血管源性腔隙与步行（ β ＝0.118, P ＝0.037）和拖拽试验持续时间（ β ＝0.112, P ＝0.047）有关联。WMH和CMB分别与步幅时间延长（ β ＝0.134, P ＝0.024）和站立时相百分比增加（ β ＝0.115, P ＝0.038）有关联。Logistic回归分析显示，CSVD负荷高或腔隙多的受试者步态速度和拖拽试验受损的可能性更大。这些结果表明，社区老年人的CSVD总负荷和CSVD影像学指标与步态障碍有关，不同的CSVD成像标志特征提示步态障碍可以通过不同的损伤途径引起 [7] 。
CSVD占所有脑血管病的83.8%，患病率是临床卒中的5～6倍。在老年人群中的患病率为8%～28%，发病率为2%～3%。在脑卒中患者中67%～98%存在CSVD，在VCI患者中90%存在CSVD，在AD患者中亦高达28.9%～100%。由于CSVD的诊断依赖于MRI的检出，而常规MRI对相关影像特征的检出明显存在漏诊现象（如微梗死或微结构改变），因此可以推论CSVD的现患率可能被低估。
CSVD患病率随着年龄增长而绝对增长，且严重程度逐渐增加。人群中MRI检测结果发现，50岁以上组、70岁以上组和90岁以上组的CSVD患病分别为5%、10%～30%和100%。
目前还没有大样本独立队列研究资料显示CSVD有显著的性别、种族和地理差异。
我国CSVD的流行现状非常严峻，与欧美国家相比，具有WMH高患病率和CMB低患病率的特点。我国学者曾报道中西方人群CSVD发病率的比较研究，发现中国人群散发型CSVD（包括腔隙、CMB、WMH）的患病率高于白种人群。
CSVD的神经影像学标志特征包括WMH、血管源性腔隙、CMB、ePVS和CAI等，这些标志特征对认知损害既具有独立作用，又具有联合作用。
血管源性WMH影像学病变是CSVD的典型影像标志特征之一，主要位于皮质下和（或）侧脑室旁。在老年人群中患病率为36%～98%，是脑卒中、认知功能障碍及痴呆的主要病因，使脑卒中风险增加三倍，痴呆风险增加一倍。
WMH与年龄的正关联已被充分证明。其患病率从老年人群50岁组的5%左右上升为90岁组的100%。其他人口因素的研究结论不够一致，如在多种族人群的队列研究中，发现非裔美国人和西班牙人的WMH体积或等级更高；相反，弗雷明翰心脏研究（Framingham Heart Study, FHS）队列（用于心血管病研究的多种族人群）的数据显示，美国少数民族（非裔美国人，西班牙裔，亚太岛民等）与大多数白人FHS后代群体相比，WMH体积减小。研究者认为这种不一致的结果可能是后者被纳入分析的人群较为年轻所致。一些研究还发现女性的WMH比男性更严重，但这种性别差异的确切机制尚不清楚，而且也需要有代表性的大样本研究予以验证 [1，8] 。
一项来自新加坡、韩国和中国香港老年人群（平均年龄70.1岁）的调查显示，亚洲人群的WMH的患病率为36.6% [9] 。Mok等 [10] 将我国上海老龄人群队列（ n ＝321，平均年龄69岁）与澳大利亚塔斯马尼亚认知与步态研究（Tasmanian Study of Cognition and Gait, TASCOG）队列（ n ＝397，平均年龄72岁）进行比较观察，发现在年龄和性别匹配的受试者中，我国融合性WMH的患病率（38.5%）明显高于白种人群（28.4%）。Han等 [11] 对北京顺义区老年人群心血管和老年相关疾病危险因素的研究显示，深白质高信号为65.4%，检出率更高。
脑白质结构的完整性受损是WMH的最早期变化。近年来，越来越多的研究者提出重视WMH前期病变（白质连接性改变和血管反应性的降低）的观察。而新型的影像技术DTI可以识别白质连接的改变，血氧水平依赖性成像可以识别血管反应性的降低。
在DTI中，平均扩散系数（mean diffusion, MD）和各向异性分数（fractional anisotropy, FA）是测定白质显微结构完整性的两种常用方法。MD反映观察区域整体扩散情况，MD越大表明微观结构完整性损失越大。FA反映了各向异性的程度（范围从0到1）或水分子在单个方向上扩散的限制，FA值接近1表明微观结构的完整性较好。人群研究显示，白质微观结构完整性损伤仍然与年龄有关，但FA和MD指标均出现非线性关联。青年至中年时期，FA和MD值相对稳定，进入壮年后，FA逐渐降低，MD逐渐增加，而老年期变化更为明显。因此，研究者强调在相关研究中需要在不同年龄跨度的背景下考虑脑白质完整性的变化。
FA和MD均被认为是健康人群未来发生脑卒中的有力预测指标。在WMH患者中，被检出BBB通透性增加，FA逐渐降低，MD逐渐增加的情况非常明显，即使在正常的脑白质区域也是如此。因此，有研究者建议用WMH“半影”一词来描述这一特点，它指的是WMH周围明显健康的组织中FA降低和MD升高。
在脑白质受损的早期，BBB通透性增加也已经出现，其影像学指标是否可以作为CSVD的早期预测值得探索。针对亚临床CSVD患者，BBB障碍的发生率和患病率至今尚未在大样本人群研究中得到证实。在脑卒中患者中检测到的BBB紊乱可以从最初事件发生到以后持续数月，这表明这是一个慢性化过程，而不仅仅是急性改变。在一项针对已知VaD患者的小样本研究也发现，连续成像显示BBB中断随着时间推移而迁移。
腔隙病例的检出率随着年龄的增长而增高。但是其患病率在不同的研究报道中描述有所不同，在一般老年人群中（平均年龄为50～75岁）患病率为8%～33%。美国心血管健康研究（Cardiovascular Health Study, CHS）报告中，老年人群深核部位腔隙样病变的患病率为78.2%，后颅窝腔隙样病变的患病率为10.1%。59.8%的患者只有一个腔隙，而15.8%的患者有多个腔隙。
亚洲地区人群腔隙患病率为24.6%，我国上海地区老年人群患病率为29.1%，北京地区则为14.5%。
大多数亚临床脑梗死是腔隙性的。美国北曼哈顿研究（North Manhattan Study）（研究对象主要由西班牙裔／拉丁裔组成）报告显示，无症状脑腔隙患病率为16%，其中82.9%被归类为皮质下腔隙病变；而荷兰鹿特丹研究（Rotterdam Study，荷兰伊拉斯姆斯医学中心开展的慢性病病因队列研究）报告中，腔隙患病率为7.2%。一项系统分析的结果表明，无症状性腔隙病变在亚洲人中比在非亚洲人中更为普遍。但值得注意的是，大多数亚洲研究是以医院为基础，而所有非亚洲研究都是以社区为基础。因此，需要进行更准确的对比分析，以明确不同地区、种族群体之间脑腔隙及其他CSVD特征的差异 [1，6，9，12] 。
针对ePVS的患病率或发病率而开展的以人群为基础的队列研究很少，而且这些少量的研究在检测方法和报告数据方面也存在差异。尽管如此，现有数据显示，ePVS的负荷与年龄的增加显著相关。
法国波尔多大学3C-Dijon研究（法国人群痴呆病因的队列研究）报告显示，在观察队列人群中，28.5%的非痴呆和非脑卒中患者有1～2个海马扩张的血管周围间隙，而16%的患者有＞2个海马扩张的血管周围间隙；北曼哈顿研究报告中，48%的非脑卒中病例的血管周围空间得分＞4，这代表了更大的大脑受累；日本的一项神经健康队列研究报告了基底节和半卵圆中心ePVS的患病率，研究发现，在基底节，大约80%的参与者有轻度ePVS，11%有中度ePVS，3%有重度的ePVS，在半卵形中心，约26%的患者有轻度ePVS，51%的患者有中度ePVS，23%的患者有重度ePVS [1] 。
多个大型流行病学研究数据显示，以社区人群为对象的检测发现，CMB的检出率为11.1%～15.3%（65～66岁），在缺血性脑卒中和非创伤性脑出血患者的中，CMB的患病率可高达33.5%～67.5%。在厄瓜多尔农村地区样本中，CMB的患病率为11%。在冰岛雷克雅未克地区的年龄、基因／环境易感性研究队列中，CMB的患病率为16.8%。亚洲地区老年人群微出血的患病率为26.9%。我国基于南方和北方社区人群的研究发现，CMB分别为10.1%和32.3% [1，6-7，11] 。
目前，社区人群的前瞻性研究很少。荷兰鹿特丹队列研究发现，3年新发CMB的发病率为10%，而荷兰拉德布大学奈梅亨扩散张量和磁共振成像队列（Radboud University Nijmegen diffusion tensor and Magnetic resonance imaging Cohort, RUN DMC）研究显示，在9年期间，CMB的年发病率为2.2%。CMB与年龄增长显著相关，患病率从45～50岁组的6.5%上升到80～89岁组的36%左右。
荷兰鹿特丹队列研究基于4408名45岁以上既往无卒中病史人群的前瞻性队列研究发现，心血管危险因素、脑白质损害及腔隙性脑梗死病史与深部脑实质或幕下微出血病灶相关。ApoE 4ε/ε4基因型携带者和高龄可增加严重CMB病灶风险。氯吡格雷抗血小板治疗显著增加CMB特别是深部脑实质或幕下微出血灶患病率。
我国学者对脑卒中临床患者的分析显示，CMB发生率为14.6%，其中淀粉样血管病相关性单纯脑叶出血占23.4%、高血压小动脉病相关性单纯深部脑实质或幕下出血占18.6%、其余为混合性。CMB常与脑白质损害并存，且与急性症状性脑出血、缺血性卒中、腔隙病变密切相关 [13] 。