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脑血管的发育起始于神经外胚层周围的血管，以出芽方式进入神经组织。脑小血管的进一步发育主要以血管形成（vasculogenesis）和血管新生（angiogenesis，指通过细胞新生从无到有而形成血管）两种方式进行。脑血管在发育过程中，血管张力也随着血管壁细胞（主要是周细胞和平滑肌细胞）的发育过程而相应地变化，从而也改变了NVU的发育过程。由于脑血管的独特发育过程与结构特征，也形成了脑血管独特的功能特征。
与躯干轴向血管一样，最初的颅脑血管，包括脑实质外血管系统，通过血管形成或中胚层起源的成血管细胞的迁移与聚集组装形成新的血管。随后，进一步通过血管新生或募集血管壁细胞并以出芽和生长的方式发育出复杂的颅脑血管系统 [12] 。
成对的外侧背主动脉（lateral dorsal aortae, LDA）是最早形成的血管，并供应整个头部的血液。来源于前外侧板中胚层的成血管细胞向中线迁移，形成前后两个细胞群，发育成两个LDA原基，再在中线两侧各联合形成一根LDA。LDA向尾侧方向以血管形成和血管新生的方式与后背主动脉融合，在这些大直径动脉血管之间组装出“Y”形连接。
头部两侧的第一根原始静脉——原始后脑血管（primordial hindbrain channels, PHBC）也通过血管形成方式形成。PHBC是2条平行排列的静脉，它是后脑实质血管的来源，在后脑腹侧沿前后轴分布；随着发育进程的进行，2条PHBC从内侧出芽并向中线迁移，与前后轴垂直，形成基底动脉（basilar artery），之后再侵入后脑；同时，从每条PHBC背侧壁以出芽方式形成中央动脉（central arteries, CtA）。中央动脉最初向背侧走行，很快折返向腹侧方向，与基底动脉相连或者形成“V”形后交通节段（posterior communicating segments, PCS），呈弓形结构（图3-8）。
图3-8 斑马鱼的早期脑血管发生模式图
hpf：受精后小时数
PHBC的血液流向前颈静脉，提供最早且唯一的头部血流静脉通路；而基底动脉则是后脑形成的第一个和最重要的动脉，它沿后脑腹侧底部走行，位于两侧的两个PHBC之间。基底动脉是脊椎动物头部最重要的动脉之一，发出很多分支供应小脑和脑干的血液。后脑的血液供应由稍晚形成的中央动脉、穿过后脑实质的血管、基底动脉与PHBC之间的交通支供应。
在中脑，中脑中央动脉（mesencephalic central arteries, MCtA）从脉络血管丛（choroid vascular plexus, CVP）出芽，扩展出数个分支，与基底交通动脉（basal communicating artery, BCA）建立联系，或形成复杂的血管环路，前面的血管向喙侧延伸供应前脑血液。
头部第一个血液循环环路由心脏、腹侧主动脉、LDA、原始颈内动脉、基底动脉、PHBC和后主静脉构成。随着发育进程，很多新生血管加入，使头颅部血管网络更复杂。
与躯干血管一样，头颅部的血管形成也依赖于血管内皮生长因子信号，但一些化学性趋化因子信号（如受体cxcr4a及其配体Sdf1/Cxcl12b）是头颅部血管所必需，而躯干血管则可有可无。
在发生发育的时间上，CNS的血管新生与屏障生成（barrier genesis）是一致的，表明脑血管内皮细胞很快表达特异性基因，如参加直接分子转运或代谢特化的基因获得BBB特性。很多神经系统疾病，如卒中、阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）、帕金森病（Parkinsons disease, PD）、亨廷顿病（Huntington disease, HD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）等，要么直接与脑血管损伤、脑炎症相关，要么与BBB损伤有关。
维持脑血管张力的相对稳定依赖于血管壁的周细胞和平滑肌细胞、血管壁周围的星形胶质细胞、巨噬细胞和荧光颗粒细胞（fluorescent granular perithelial cell, FGP；也称“Mato细胞”）等，其中，主要是血管壁的周细胞和平滑肌细胞通过调节血管收缩和舒张发挥调节血管直径的作用 [13] 。
尽管血管壁的周细胞和平滑肌细胞有类似的起源，但它们在头颈部的胚胎起源不同于躯干部分。躯干的周细胞来源于体节，而头颈部的周细胞来源于神经嵴和中胚层，可能其功能也存在差异。在发育过程中，脑血管在发育时间、血管直径、血流和血管形态等方面都与躯干血管明显不同，脑血管的张力调节也略晚于躯干。
周细胞一旦与内皮接触，即变为被其他周细胞、星形胶质细胞和内皮细胞隔离的孤立细胞。周细胞的形态沿着血管树而不同，但都有圆形的胞体和与毛细血管长轴平行贴附的长突起，周细胞与内皮细胞共享基底膜，这两类细胞通过类似于插销和插座的方式相互连接。相反，血管平滑肌细胞与血管长轴垂直地缠绕血管，它们通过缝隙连接与内皮细胞相连，便于细胞间的信息直接传递。血管平滑肌细胞的覆盖程度与血管的大小有关，在较大血管可形成多层，小血管可能只有一层甚至缺乏。
周细胞最早的标志物是血小板衍生生长因子受体β（platelet-derived growth factor receptor β, PDGFR-β），可用于标记周细胞而不是平滑肌细胞；而 acta2 基因表达可标记脑血管平滑肌细胞，但比周细胞标志物PDGFR-β的表达时间要晚得多。
在发育过程中，随着血管收缩成分的增加，血管弹性发生相应变化，周细胞贴附的脑毛细血管在较早时期即具备收缩功能，而平滑肌细胞包绕的动脉的收缩能力出现较晚。在发育早期阶段，周细胞活跃地收缩与舒张，从而调节脑血管直径，具体证据如下：①周细胞贴附的血管对血管活性药物产生反应；②对周细胞的基因操控可减少血管收缩和阻断血管舒张；③破坏周细胞后，血管的直径变大。
血管激动剂对血管直径的调节效应，在脑小血管比大血管早。在发育早期，有周细胞贴附的血管活跃地收缩与舒张，而此时，血管平滑肌细胞还在继续发展其收缩与舒张能力，其反应具有缓慢和异质性的特征。稍晚时期，就只有血管平滑肌细胞贴附的血管才显示活跃的对药物刺激的反应，但血管平滑肌细胞贴附的血管只有在预先收缩状态下才能舒张。在发育早期，周细胞贴附血管中的大多数对血管活性药物的反应是可预期的（如对收缩血管成分产生收缩效应，对舒张血管成分产生舒张效应）；但是，稍晚期时，周细胞贴附血管对刺激发生反应的一致性降低，即更多数量的周细胞贴附血管出现异质性的效应，而不是可预测的效应。例如，血管收缩剂U46610只使约1/2的周细胞贴附的毛细血管收缩，另1/2毛细血管舒张；另外，当一些周细胞贴附区域对血管活性成分发生收缩效应时，其他区域可能发生舒张以适应血流变化。在脑、脊髓、视网膜中，只有部分周细胞表达平滑肌肌动蛋白α（smooth muscle actin-α, α-SMA），提示只有部分周细胞具有血管调节活性。
另外，周细胞对血管直径的调节是直接发挥调节作用的，而不是通过血管平滑肌活动的间接结果，具体证据如下：①在缺乏血管平滑肌细胞贴附的血管，血管直径的变化只能是归因于周细胞活性。如果说有可能是上游的血管平滑肌细胞的作用，那么，当含血管平滑肌细胞贴附的血管收缩时，周细胞贴附血管直径应该有更大的变化，然而，实际情况是，当含血管平滑肌细胞贴附的血管发生明显收缩时，周细胞贴附血管并没有更大变化。②周细胞基因删除可以逆转小血管对硝普钠（sodium nitroprusside, SNP）的舒张反应能力。③在发育早期，周细胞贴附血管对去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）的收缩反应比血管平滑肌细胞更快。
细胞内钙离子浓度可以显示周细胞是否将发生收缩或舒张。内皮源性血管活性成分可以使周细胞产生收缩反应，但是，周细胞并不表达类似于血管平滑肌细胞的收缩装置，如周细胞缺乏调节血管平滑肌细胞那样的钙调蛋白（calponin）；但是，周细胞包含类似于肌动蛋白（actin）和包含肌球蛋白（myosin）的纤维。在体外培养的周细胞，激活周细胞的ET-1受体可以增加钙离子，导致纤丝状肌动蛋白（F-actin）和中间丝对齐并且收缩。
理解NVU的发育过程是理解脑血管壁细胞调节血管张力的关键。在发育早期阶段，神经元的发育并不受是否存在血管的影响，但在NVU还没建立时，脑血管出现大量的周细胞，周细胞调节血管对刺激的反应而改变血管直径。星形胶质细胞与周细胞之间的直接接触开始出现后，NVU也进一步发育。
单个周细胞贴附的血管区域的收缩或舒张可能不会明显改变局部血流，但是，大量周细胞贴附的血管区域的收缩或舒张的总和可能对血流具有实质性调节效应。另外，因为红细胞的直径与毛细血管直径大致相当，迫使红细胞只有通过变形才能从收缩的血管中挤过去，因此，最小血管的直径发生微小变化都有可能剧烈改变血管阻力和血流。
在大量血管平滑肌细胞分化成熟和神经元活动增加时，血管平滑肌细胞成为血管张力的主要调节装置。尽管在周细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞之间有缝隙连接，但神经活动引起血管直径和血流变化的机制仍然不清楚。
脑实质的血液循环称“脑循环（cerebral circulation）”。除了如前所述的有关脑血管的组织学结构、胚胎发育和生理功能特征之外，脑循环还具有如下特征。
脑实质约占体质量的2%，但其血流量却占心排血量的15%左右。在安静状态下，每100 g脑实质的血流量为50～65 ml/min，全脑血流量达到750～900 ml/min。从耗氧量来看，每100 g脑实质的耗氧量为3～3.5 ml/min，全脑耗氧量占全身耗氧量的20%左右。因此，脑实质的代谢水平非常高，对血流量的依赖性非常强。一般认为，脑血流停止5～10 s可导致意识丧失，停止5 min以上可引起脑实质不可逆性损伤。
脑实质、脑血管和CSF位于容积相对恒定的骨性颅腔内，体积变化幅度的可能性很小，因此，脑实质血流量的增加主要依赖于提高血流速度实现。另外，由于脑血管的舒缩活动受到一定程度的限制，导致脑血流量变化范围相对较小，如发生惊厥时，脑组织强烈兴奋，脑血流量可增加约50%；但是，骨骼肌活动加强时，其血流量可增加15～20倍。
CSF充满脑室系统、蛛网膜下腔和脊髓中央管，主要由侧脑室、第三脑室和第四脑室的脉络丛分泌，少部分由室管膜上皮和毛细血管产生。脑室内的CSF经第四脑室正中孔和两个外侧孔进入蛛网膜下腔，然后流向大脑背面，由蛛网膜绒毛吸收进入静脉窦，回流入血液，完成CSF循环。蛛网膜绒毛内含有直径4～12 μm的活瓣状细微管道，当蛛网膜下腔内的压力高于静脉窦时，该管道开放，CSF进入静脉窦；当蛛网膜下腔内的压力低于静脉窦时，该管道关闭，防止静脉窦血液反流到蛛网膜下腔。CSF的生成和吸收维持动态平衡。正常成人CSF总量约150 ml，每天生成新的CSF约800 ml。正常成人卧位时，CSF压力为10 mmHg左右。
CSF的主要功能包括：①CSF具有缓冲外来冲击的作用，防止脑脊髓发生损伤。由于CSF与脑实质的比重几乎相当，因此，CSF主要在脑、脊髓与颅腔、椎管之间发挥缓冲保护功能。②CSF的浮力作用可使脑实质的重量从约1400 g减轻到50 g左右，从而减轻了脑实质的重力对脑底部神经和血管的压迫。③CSF是血液和脑脊髓实质之间物质交换的媒介。脑实质中没有功能完善的淋巴管系统，由毛细血管壁外漏的少量成分（特别是大分子成分）可随CSF回流入血液。
脑血流量的变化幅度不大，其调节有赖于脑血管的自身调节、化学性调节和神经调节而实现。
正常成人安静状态下，颈内静脉压与右心房压非常接近，且变化幅度不大，因此，脑血流量的主要影响因素是颈动脉压。当平均动脉压在60～140 mmHg范围内变化时，脑血管主要通过自身调节机制使脑血流量保持相对恒定；当平均动脉压低于60 mmHg或高于140 mmHg时，脑血流量明显减少或升高，均可导致脑功能异常。而正常成人安静时的脑灌注压为80～100 mmHg，因此，脑血流量非常稳定（图3-9） [14] 。
图3-9 脑血流量与动脉血压之间的关系示意图
二氧化碳分压升高或氧分压降低均对外周血管平滑肌具有舒张效应，但在整体情况下，它们又通过化学感受性反射引起外周血管收缩，使其对外周各组织器官血流量的影响并不明显。然而，脑血管与外周血管不同，化学性反射对脑血管的缩血管效应很小，所以，二氧化碳分压升高或氧分压降低对脑血管的舒张效应就非常明显，使脑血流量明显增加。
脑实质的代谢活动状态也会影响脑血流量，主要由于脑实质代谢活动增强时会舒张局部血管，使脑血流量增加。这种舒血管效应与代谢产物H ＋ 、K ＋ 、腺苷、二氧化碳分压升高或氧分压降低等有关；代谢产物和神经递质还可以通过影响NO的释放，舒张脑血管。
虽然脑血管受自主神经系统和肽能神经纤维的支配，但其神经末梢密度较小，对脑血流量的影响并不明显。各种心血管反射对脑血流量的影响也不大。
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（姚忠祥 夏建霞）