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夏言死后，严嵩又排挤了新任首辅翟銮，如愿以偿地升任内阁首辅，开始了他长达二十年的专擅朝政的时代。内阁次辅徐阶与他的矛盾逐渐激化了。
徐阶与张居正的关系非同一般。他是张居正在翰林院担任庶吉士时的指导老师，当时徐阶以吏部左侍郎身份兼任翰林院掌院学士，其职责之一就是教育、辅导那些庶吉士，是张居正名副其实的业师。这种师生关系在官场是至关紧要的，日后徐阶提拔重用张居正，都与此密切相关。因此，徐阶与严嵩的矛盾，张居正难以置身事外。
徐阶这个松江府华亭县人，具有江南人典型的身材与品格。据《明史》的描述，徐阶身材短小，皮肤白皙，聪明机灵，有权术谋略，却深藏不露。但是，他也并非一味地明哲保身，年轻时也曾经锋芒毕露，直言无忌，用激烈的言辞反对内阁首辅张璁迎合嘉靖皇帝尊崇道教贬抑孔子的主张，既是在批评首辅，也是在批评皇帝。结果是可想而知的，他由翰林院编修被贬谪到偏远地方。徐阶并不因此而消沉，依然在追求自己的抱负。不久，他奉调回京，出任京官。
经过此番挫折，他有所领悟，收敛起锋芒，日趋圆滑老练，深知要在朝廷站稳脚跟，步步高升，必须获得皇帝的宠信，舍此别无他途。于是，他和其他阿谀奉承的官僚一样，把自己的文学才华用于帮助皇帝撰写“青词”（道教文书），颇受痴迷于道教的皇帝的青睐。在这一点上，他和那些“青词宰相”并无二致，和严嵩也不相上下。
阿谀奉承的徐阶获得了皇帝的宠信，皇帝经常单独召见他，和他长时间对话，当时叫作“召对”。皇帝的单独召对，是对亲信大臣的特殊待遇。何况他的才干谋略明显高于严嵩一筹，引起了严嵩的猜忌，两人的分歧逐渐显现。
此时的徐阶已经升任礼部尚书，在不少政见与对策方面，和严嵩有明显的分歧。圆滑老练的他，采取阴柔的态度，淡化分歧，虚与委蛇，小心谨慎地和严嵩相处。甚至不惜把自己的孙女许配给严嵩的孙子，以政治婚姻的方式联络感情，化解两人之间的矛盾。正如黄景昉《国史唯疑》所说，徐阶鉴于夏言等人遭到严嵩陷害而惨败的前车之鉴，不得不对严嵩委曲逢迎。
作为晚辈的张居正，处于严嵩和徐阶之间，关系是很微妙的。他对于严嵩的为人、为政，有所不满，却不能流露出来，表面上必须百般敷衍，还帮助严嵩起草一些青词，既是在展示自己的文学才华，也是讨好严嵩，因此颇受严嵩的器重。嘉靖二十九年（1550），严嵩七十大寿，张居正写的贺诗，和其他人一样俗不可耐，什么“声名悬日月，剑履逼星缠。补衮功无匹，垂衣任独专”；什么“履盛心逾小，承恩貌益虔。神功归寂若，晚节更怡然”。这分明是言不由衷的拍马打油。
从派系和政见上衡量，张居正毫无疑问是倾向于徐阶的，两人之间有着师生、亲信关系。徐阶对张居正十分赏识，称赞他是国家的栋梁之材，把他当作自己的智囊，经常与其密谋策划于帷幄之中。
但是，张居正毕竟是一个以天下为己任的政治家，对于政局有自己的主见，对于恩师徐阶过分虚与委蛇的态度，有些失望。这也是促使他辞官回乡的另一个因素。嘉靖三十三年（1554），他在离京前，写了一封长信给徐阶，隐约透露了这种情绪。他在信中称赞徐阶：
相公雅量古心，自在词林即负重望三十余年；及登揆席，益允物情，内无琐琐姻娅之私，门无交关请谒之衅，此天下士倾心而延伫也。
也委婉地批评徐阶：
况今荣进之路，险于臻棘，恶直丑正，实繁有徒。相公内抱不群，外欲浑迹，将以俟时，不亦难乎？
夫宰相者，天子所重也，身不重则言不行。近年以来，主臣之情日隔。朝廷大政，有古匹夫可高论于天子之前者，而今之宰相不敢出一言，何则？顾忌之情胜也。
那意思是说，三十年来，相公在词林享有崇高的声誉，进入内阁以后更加获得好评，不搞关系，不走后门，人们翘首以待，对你有很高的期望。近年以来，皇帝与大臣日趋隔绝，内阁首辅不敢讲一句话，原因在于有太多的顾忌。相公只知道洁身自好，以为只要不结党营私，与上下左右和睦相处，等待时机成熟再一展身手，在当今复杂形势下，是相当困难的。如今政局如此不堪，要是在古代，早就有人出来向皇帝谏诤了，而现在的宰相胆怯得不敢讲一句话，是什么原因呢？一言以蔽之，就是顾忌自己的权位。
这或许是在含蓄地批评自己的恩师，又或许是对恩师的一种期许。无论如何，他最敬重的人“不敢出一言”，无所作为，使得他失望了。除了回乡养病这种近乎逃避的方式，似乎别无选择。
嘉靖三十三年（1554），张居正以身体欠佳为由，辞去官职，回到家乡江陵休养。
张居正在家乡的闲适生活，他自己所写的《学农园记》是这样记录的：“乃一切谢屏亲故，即田中辟地数亩，植竹种树，株茅结庐，以偃息其中。”他的儿子张敬修后来所写的《张文忠公行实》，也有这样的描述：“卜筑小湖山中，课家僮，锸土编茅，筑一室，仅三五椽，种竹半亩，养一癯鹤。终日闭关不启，人无所得望见，唯令童子数人，事洒扫，煮茶洗药。有时读书，或栖神胎息，内视返观。”颇有几分优游林下、悠然自得的样子。这其实是事情的一个方面，甚至可以说是表面现象。
张居正毕竟是与众不同的政治家，在家乡的几年，虽然也曾游走于山水，沉迷于《庄子》，却始终不想出世，不愿进入“物我两忘”的无差别境界；始终没有忘记士大夫的抱负——治国平天下。他在一首诗中如此感叹道：
十年此地几经过，
未了尘缘奈客何。
官柳依依悬雨细，
客帆渺渺出烟多。
无端世路催行剑，
终古浮荣感逝波。
潦倒平生江海志，
扁舟今日愧渔蓑。
他在给朋友耿定向的信中流露出自己的真心情，虽然远离京城，他并没有忘记对政治危机的忧虑。他这样写道：
长安棋局屡变，江南羽檄旁午，京师十里之外，大盗十百为群，贪风不止，民怨日深，倘有奸人乘一旦之衅，则不可胜讳矣。
这毫无疑问可以称得上是张居正语录中脍炙人口的名句，富有洞察力，透过表面的平静，看到了深层次的政治危机——官场上贪赃枉法的风气愈演愈烈，民众的怨恨日甚一日，万一有人率众造反，局面将会不可收拾。显然，优游于江湖的他，始终没有忘记朝廷与政治。在同一封信中，他颇为自诩地展示自己的雄心壮志：
非得磊落奇伟之士，大破常格，扫除廓清，不足以弭天下之患。
明眼人一看便知，这并非寄希望于雄才大略的人出来收拾局面，而是他的夫子自道。在他心目中，能够“大破常格，扫除廓清”的“磊落奇伟之士”，非他莫属，大有舍我其谁之概。这从他以下的几句话可以看得十分清楚：“顾世虽有此人，未必知，即知之，未必用。”所以他特别关照好友耿定向：“聊为知己一吐，不足为外人道也。”
他的诗作也流露了这样的心态：
休言大隐沉金马，
且弄扁舟泛碧浔。
他日紫阁如相忆，
烟水桃花深更深。