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张骞就这么从青年一直待到了中年。在这期间，汉朝开始由守转攻，主动北上打击匈奴，而且屡次获胜。这些消息，张骞应该也是能收到的。原来约定好要联合大月氏从右侧夹击的，现在反击已经开始了，自己连大月氏都没找到。
张骞在匈奴待了十年，对匈奴的语言风俗、内部情况，应该是非常了解了。匈奴对他们一行人的管束也开始宽松起来，毕竟连孩子都有了嘛。然后在某一天，瞅了个机会，张骞决定再次出发。他把老婆孩子都带上了，一起跑，一口气向西跑了几十天，逃出了匈奴的控制范围，来到了大宛国。
大宛看上去消息比较灵通，他们已经知道东边有个汉朝了，而且知道汉朝很富裕，但是因为匈奴堵在河西走廊上，他们没办法和汉朝联系。现在居然看到汉朝来人了，非常高兴，就问张骞此行的目的。
张骞回答说：“我是汉朝的使者，是到西域来找大月氏的，但是来的路上被匈奴人拦住了。我现在跑了出来，希望您能派人送我去大月氏，如果真的能找到大月氏，等我返回汉朝，汉朝一定会送给您很多财宝的。”
大宛人听了，觉得这买卖可以做，就派人把张骞送到了康居。康居到大月氏的路线方便，且两国关系较好。历经千辛万苦，张骞终于到了大月氏，但是大月氏却不想回去和匈奴人打仗了。理由很简单，大月氏从来是被匈奴压着打的，现在终于远离了匈奴，而且当前的发展非常顺利，实在没有动力参与汉朝和匈奴的战争。
无论张骞怎么游说，大月氏人始终不感兴趣。《汉书·张骞传》说大月氏：“既臣大夏而君之，地肥饶，少寇，志安乐，又自以远远汉，殊无报胡之心。”意思是，大月氏现在已经征服了大夏国，土地肥沃，又没有敌人，离汉朝又远，也就没了再打回去报复匈奴的心思。
僵持了一年多，张骞还是不能说服大月氏。既然当初的使命已经无法完成，也就只好打道回府了。经过这么多年在匈奴和西域的生活，张骞对回国路线做了调整，改走南线，避开匈奴人。也就是从塔克拉玛干沙漠的南边，沿着青藏高原的北部边缘地带往回走。他还访问了西域南部的那些绿洲国家，比如莎车、于阗、楼兰。然后在楼兰转而向南，沿着南山，也就是现在的阿尔金山和祁连山走，再通过羌人控制的地方，也就是现在的青海、甘肃、四川三省交界处的羌中地区，回到出发时的陇西郡。
前半程很顺利，但没想到在准备过羌中地区的时候，张骞一行又被匈奴人抓到了。两次被抓，基本上都是在同一个地区，好在这次只被扣留了一年多。因为军臣单于死后匈奴发生内乱，他趁乱跑了。前后历时十三年，张骞一行终于完成了空前的凿空西域之旅，也终于回到了暌违许久的汉朝。只是出发时候的一百多人，回来的只有张骞一家和甘父等寥寥几人。
张骞被封为太中大夫，甘父被封为奉使君。