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除了上文提到的双生子研究，家庭研究也支持遗传因素在自闭症成因中的作用。（当然，事情还有另一面：一个家庭的成员具有相似的基因，生活环境也相似。）根据目前的统计，美国儿童自闭症的患病率约为1/59，或者约为1.5%
。如果家庭中有一个孩子患有自闭症，那第二个孩子患有自闭症的概率就会增加到1/5，即20%。这是相当大的一个概率，增加了超过10倍的风险值。如果一个家庭有两个孩子患有自闭症，那么第三个孩子患自闭症的概率就会增加到1/3。
然而，遗传学领域的研究目前不再依赖于双生子实验研究和家庭实验研究了。过去10年中，基因研究的变革使我们能够在分子层面和实验室中直接研究基因。
鉴于自闭症被认定为一种“复杂”的病症，基因研究自然也成为了一项复杂的工作。与亨廷顿病（Huntington’s disease）等单一病因的病症不同，自闭症（与大多数其他病症一样）通常是多种因素共同作用的结果，而且个体之间存在很大差异。我们还知道，和其他许多复杂的疾病一样，自闭症也与特定的单个基因异常（尽管这种情况比较少见）以及影响基因功能的染色体的结构变异有关。
美国大约有1.5%的儿童患有自闭症，当这个家庭已经有一个自闭症患儿时，二胎患自闭症的概率会上升到20%，而当这个家庭已经有两个自闭症患儿时，三胎患自闭症的概率会上升到33%。
到目前为止，基因研究已经确定了数百个自闭症风险基因，并推测有多达1000个不同的基因和基因事件可能在自闭症中起着重大作用。在这些基因中，有些非常罕见，但如果可以找到，便极有可能是自闭症的成因。还有些基因虽然十分常见，但在致病过程中却没有起到关键作用。需要强调的一点是，研究同时发现，某些罕见的突变与自闭症的某些共病（如癫痫或肠胃问题）的高发率有关，这提示我们，自闭症儿童可能存在一系列的健康问题，需要及时干预和治疗。这就是为什么现在我们推荐患有自闭症的儿童接受基因测试，虽然它未必能够发现自闭症，但对健康问题与共病的预防和治疗会有帮助。
在过去的5年中，基因研究发展迅速，因此你有必要了解一下这个领域最新的研究发现以及未来的走向。当前研究发现，最有可能增加自闭症患病风险的5个基因因素类型是：单基因新生突变、染色体新生突变、遗传基因事件、多基因效应和嵌合现象。
单基因新生突变
一个基因的编码有时会发生意外的变化，从而阻止该基因继续指导细胞制造相应的蛋白质。这些突变是随机发生的，而其中一些是有害的。比如，有些突变会破坏大脑健康发育所必需的蛋白质，从而增加个体罹患自闭症的风险。
一个令人惊讶的近期发现是，许多单基因的变化不是通过遗传获得的，换句话说，它们不存在于父母的原始DNA中。相反，自闭症的发生涉及某种新出现的突变，要么是父母生命中的某个时刻精子或卵子发生了变化，要么是母亲受孕时或怀孕早期胚胎出现的变化。这些突变被称为“自发性突变”或“新生突变”。这些类型的突变实际上可能发生在所有人身上，而且通常情况下是无害的。但如果它们碰巧影响到胎儿大脑发育的基因，就会增加胎儿罹患自闭症或其他发育障碍的风险。
基因的自发变化（非父母遗传）有时会影响大脑发育，增加患自闭症的风险。研究人员正在研究发生突变的原因以及预防策略。
染色体新生突变
单基因新生突变改变了DNA序列并影响到单个基因，但有时基因的改变是在染色体的一部分中发生的，而不是在单个基因中。染色体是位于每个细胞的细胞核内的结构，它包含为基因编码的信息长链。每条染色体上都有许多基因。人类通常有23对染色体，每对染色体包含数百到数千个基因。染色体的一小部分可能缺失或复制，这就破坏了位于该区域的基因的运作方式。有些基因分裂是遗传性的，但是在自闭症的病因中，很多结构变化不是来自遗传，而是新生的。
下面介绍一个染色体变异的例子。我们在患有自闭症的儿童身上发现了变异的染色体，而这种变异却不是遗传自父母。自闭症中最常见的基因事件之一，是位于第16条染色体短链的一个特定区域的结构改变。这些结构变化被称为“拷贝数变异”，包括染色体结构的部分缺失或复制。换言之，这种变异导致DNA片段的缺失，或者复制后的DNA片段又重新插入染色体。在这个特定的区域中有将近30个基因，而染色体的结构变异改变了这个区域中的基因序列。我们在1%的自闭症患者身上发现了这种情况（这些变化也会引发自闭症之外的其他病症）。染色体结构变化的概率很低，其他的一些基因突变的概率则更低，不超过1/500。这意味着，要发现这些基因事件会十分困难。但医生仍有可能建议你做基因测序，以防你的孩子出现上述问题。实际上，大多数的自闭症病例是由多基因共同变异（结合环境风险）或者我们尚不明确的罕见的基因突变导致的。
遗传基因事件
在了解新生基因变异之后，你可能会问，为什么自闭症会有家族遗传现象？的确，它存在于20%～30%的家庭中。有些父母是非自闭症人士，却将自身携带的单个分裂的基因或变异的染色体遗传给孩子，导致孩子罹患自闭症。这无疑增加了自闭症遗传因素致病的复杂性。因为，这意味着并不是所有具有变异基因的个体都会发展成自闭症。实际上，普遍的情况是，大量自闭症儿童都有正常的父母。
更复杂的是，并不是所有有自发基因变异的儿童都会发展成自闭症，自闭症的出现还常常取决于他们的性别。
在一些遗传的单基因变异中，是否罹患自闭症还取决于孩子的性别。也就是说，对于一些与自闭症相关的单一基因，当一个女孩出现这种基因变异时，她不会患自闭症；如果一个男孩出现同样的基因变异，就有可能患自闭症。让我们回到第16条染色体的结构变化的问题。科学家们在第一次确认第16条染色体的变化是新生变异之后，在这些孩子的父母身上也发现了这些变异。证据表明，这些基因事件并不总是只出现在自闭症儿童身上，有时还可能遗传自父母。
多基因效应：最复杂的基因效应
对于许多患者来说，自闭症很可能不是由特定基因或染色体区域的破坏引起的，而是由几种不同基因的变异共同造成的。也就是说，在这个“多基因模型”中，某些基因会影响与自闭症相关的一系列行为和能力，比如社会性动机和灵活思考能力。这些共同变异导致了这些领域出现一系列的行为表现。事实上，自闭症并不是一种全有或全无的（all-or-none）绝对状态，许多与自闭症相关的能力特征，如社交能力、灵活性、语言技能和注意力，在整个人口中也是存在广泛差异的。自闭症谱系处于这些能力链条的极端。值得注意的是，其中的一些特质，如非凡的记忆力、浓厚的兴趣和对细节的关注，可以被视为积极的品质，如果运用得当，对人类就是有益的。这就是为什么我们要重视神经多样性，并意识到虽然自闭症有其挑战，但也能在许多方面对我们的社会做出贡献。
嵌合现象
自闭症遗传学的又一个关于基因变异的新理论是嵌合现象。正常情况下，人体内的每个细胞都有相同的DNA，唯一不同的是DNA的表达性。但在嵌合体中，细胞分裂和复制过程中发生的复制错误，导致某些人体细胞具有了不同的DNA序列。如果这些错误发生在新生命发育过程之中，它们就会强烈影响嵌合的程度。对于自闭症的病因，目前的研究发现，新生变异、基因事件和其他突变都可以通过嵌合的方式发生，而嵌合现象的严重程度对自闭症的形成过程至关重要。这表明，嵌合现象的数量，即突变细胞的数量，可能是决定个体自闭症是否形成或严重与否的关键因素。
总之，我们了解了很多可能导致自闭症的基因和基因事件，有些是非常罕见的，甚至是独一无二的，另外一些则非常普遍，这种普遍性意味着它们可能就发生在普通人群当中，这无疑增加了自闭症的患病风险。尽管我们已经提出了几种基因致病的可能因素，但我们还不能确切地知道这些基因到底是如何发生作用的，只知道它们可能以不同的方式影响自闭症的发生。
由此，我们可以得出结论：自闭症的发生没有共同的根本原因，而是出于各种各样的原因。这反过来提醒我们，没有一种单一的治疗或干预方法是适合所有自闭症儿童的，因此我们需要制订更加精准的干预方案。同时，我们了解到，很多不同的影响因素很有可能通过一些共同的生物途径促成自闭症的发生。因此，即便个体的病因各不相同，但仍有可能都受益于某种特定的干预措施。
在生物学方面，我们希望发现影响大脑发育并导致自闭症的一条或几条常见的生物途径，并在此基础上找到几种类型的干预措施，从而有针对性地服务更多的孩子。
最近，我们研究团队中的伯尼尔博士跟进了此前的一项研究发现，即自闭症的发生在某些情况下与一种特定基因的新生分裂有关。他和同事们想弄清楚有这种基因突变的儿童是否属于自闭症的某个特殊类型。因此，他们对具有这种特殊罕见突变的儿童的亚组进行了研究（见下面方框）。结果证明，确实存在这样的情况：这些儿童有相似的面部特征，如脑袋偏大，前额突出，双眼距离略宽，下巴尖。他们都被确诊为自闭症，都有一定的认知能力，都有胃肠道问题（便秘特征尤其明显），很多都有严重的睡眠问题。这项研究表明，通过具有临床意义的生物学指标来定义自闭症特殊类型的工作已经开始了。
早期的研究表明，一些自闭症病例与一种名为CHD8的基因的新生分裂有关。CHD8编码一种被称为“染色质域解旋酶DNA结合蛋白8”的蛋白质，这是正常大脑发育所必需的物质。这种基因最初是通过扫描自闭症儿童、他们的父母和未受自闭症影响的儿童的DNA发现的。我（伯尼尔）和我的同事随后对CHD8的鉴定进行了更具体的调查。首先，我们获取了血样，并使用特殊的分子技术扫描了数千名自闭症儿童和他们未受自闭症影响的父母的DNA，以及数千名非自闭症儿童的DNA。我们发现只有自闭症儿童的CHD8基因出现了突变（尽管只是一小部分儿童，准确地说是0.25%），引人注目的是，在他们的父母和非自闭症儿童身上完全没有出现这种情况。我们想知道这对孩子们意味着什么。
接下来，我们想对这种基因的作用了解更多。通过梳理研究文献和回顾生物学家通过许多实验得出的结论。我们发现，这种基因在胎儿发育的早期就产生了这种蛋白质，位置是大脑中与自闭症有关的细胞所在的区域，比如额叶，我们在第1章中讨论过。不过，毫不奇怪的是，这种基因也在与人体通过胃肠道系统消化食物有关的细胞中得到了表达。（一个基因执行不同的功能是很常见的，这取决于它在人体内的位置，而且一个基因有多个功能。）
也许对我们来说最有趣的是，我们的一些合作者制作了一个动物模型：他们破坏斑马鱼胚胎中的CHD8基因，然后观察这种破坏对动物的影响。（斑马鱼是一个很好的选择，因为我们可以很容易地在这个物种身上操纵我们感兴趣的基因，它们发育很快，我们可以很轻松地研究它们的行为或身体结构。）令人惊讶的是，这些CHD8紊乱的斑马鱼有非常大的头部，而且很难将食物通过胃肠道系统排出，这让人想起了人类的孩子。
CHD8基因编码一种蛋白质，这种蛋白质可以打开或关闭其他基因，并影响大脑和身体的其他部分。CHD8开启和关闭的基因也与自闭症有关。你可以把CHD8想象成一个主要的调节开关，它告诉基因什么时候制造蛋白质，什么时候停止制造蛋白质。因此，如果这个开关被破坏，其他基因就不知道什么时候打开和关闭，这就是为什么蛋白质可能在需要合成的时候无法合成，或者在应该停止合成的时候无法停止合成。
寻找共同的生物途径
科学家们研究自闭症相关基因的过程如下：
1. 在较大的自闭症患者群体中发现基因分裂来识别突变的基因；
2. 研究那些有基因突变的个体；
3. 研究特定基因在大脑中发生作用的机制；
4. 创建动物模型来测试突变的影响。
对自闭症相关基因SCN2A的研究路径和前文提到的CHD8基因是类似的。SCN2A基因在大脑中执行另外一种功能：编码一种能够嵌入细胞壁并允许钠离子游离的蛋白质。这种功能非常重要，因为这是神经元之间相互交流的方式，是大脑处理日常事务的基本方式。
鉴于这两个特定基因的不同功能，自闭症的病因最终可能需要通过不同的方式来解释，这是未来形成自闭症精准医疗（个性化治疗的时髦说法）的基础。
令人兴奋的是，我们对特定类型自闭症的生物途径的理解，启发了可能修正这些途径的医学治疗思路。到目前为止，还没有任何美国食品药品管理局（FDA）批准的药物可以修正导致自闭症的基因或大脑通路。但这类药物目前已经进入临床试验阶段，基于当前的研究，新药在未来几年内就有可能面世，并可以提供给至少一部分自闭症儿童。
另一种了解自闭症生物途径的方法是做大样本的人群研究，取样标准是上文提到的第16对染色体出现基因结构变化的人群。包括伯尼尔博士在内的一组科学家最近进行了这样一项研究：他们创建了一个广受欢迎的网站，让广大家庭了解这项研究，并就研究内容与美国各地的遗传学顾问和遗传学研究诊所进行交流。很快，数百个家庭表示有兴趣参与研究。科学家对所有参与家庭进行了细致的评估，发现在这些存在基因结构变化的个体中，只有23%会罹患自闭症。而其他的儿童和成人既没有面临从语言及言语障碍到智力障碍的挑战，也没有出现任何可以观察到的身体病症或心理障碍。很显然，第16对染色体出现基因结构变化并不足以导致自闭症。
大致说来，尽管少数基因变异似乎会导致自闭症，但大多数基因变异既可能导致自闭症，也可能导致其他类型的发育障碍，还可能不导致任何病症。
那么，是什么造成了这种错综复杂、令人困惑的结果呢？对此，我们还所知甚少。但是最新的研究提供了一些线索，这些线索指向表观遗传学以及基因和环境风险因素之间的相互作用，或者是多个基因的共同作用或嵌合效应带来的影响。
到目前为止，我们知道一些基因变化会导致自闭症，但有时同样的变化会导致其他问题，也可能不会导致任何问题。科学界正在探索这个难题的各个方面。