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1941年5月19日，毛泽东在延安干部会上做《改造我们的学习》报告时，第一次解答了什么是“实事求是”。他的经典阐述是：“‘实事’就是客观存在着的一切事物，‘是’就是客观事物的内部联系，即规律性，‘求’就是我们去研究。”
在此我们可以看到，
毛泽东借助马克思主义的认识论对中华文明的“实事求是”传统进行了改造，但同时他之所以提出“实事求是”，恰恰是为了防止把马克思主义当作静止的绝对真理，而把马克思主义与中国的具体实际相结合，这又正是对中华文
明的“实事求是”传统的最好继承。
西方文明对于真理的理解构成了一个源远流长的形而上学传统。“文明以止”的中华文明传统，是“未尝离事而言理”，但自古希腊始的西方大哲们倾向于把人类理性划分为“理论理性”和“实践理性”，在他们看来，认识真理应该是人们使用理论理性对于永恒不变事物的认识，因此把“静观的生活”和“行动的生活”区别开来。当然，西方形而上学传统内部也是很复杂的，并不能一概而论，但总的来讲，以上倾向还是很显著的。发展到近代哲学尤其是康德哲学，“纯粹理性”使这种倾向达到极致，根深蒂固的二元论导致感性和理性、行动和认知、历史和自然之间的鸿沟难以跨越。自诩终结了哲学的黑格尔，也是用“绝对精神”拥抱“绝对真理”，前门扫出的形而上学幽灵又从后门溜了进来。
马克思主义的认识论和真理观是对西方形而上学传统的巨大颠覆。它使认识真理的源泉回归到人们的现实活动，并且更重要的是，马克思提出了一个令人震撼的论断：“哲学家们只是用不同的方式解释世界，问题在于改变世界。”
这一鲜明的实践观点为马克思主义真理观的发展提供了基本的立足点，也成为唯物史观的首要基本观点。中国共产党在自己的奋斗历程中，总结正反两方面的经验和教训，吸收接纳了这种基于实践的认识论和真理观，并且还以毛泽东的《实践论》为代表，使其得到进一步发展。
毛泽东的世界观开始发生转变，实际上是在新文化运动、五四运动的洗礼之后。他自觉运用马克思主义立场、观点和方法研究中国社会实际，深刻地看到“认清中国的国情，乃是认清一切革命问题的基本的根据”
。他很注重理论与实践的结合，特别是注重对国情民意的调查研究。在《反对本本主义》这篇文章中他提出了“没有调查，没有发言权”“中国革命斗争的胜利要靠中国同志了解中国情况”
等著名论断，实事求是的思想已经跃然纸上。随后他又撰写了《实践论》《矛盾论》，创造性地发展了马克思主义认识论和方法论，使中国共产党的真理观日臻成熟。正是在此基础上，毛泽东于1938年10月14日在中国共产党第六届中央委员会扩大的第六次全体会议上明确提出：“共产党员应是实事求是的模范，又是具有远见卓识的模范。因为只有实事求是，才能完成确定的任务；只有远见卓识，才能不失前进的方向。”
他指出要“使马克思主义在中国具体化”
。
我们知道，毛泽东首先是一位革命家、政治家，他不是为了写作而写作，而是为了解答革命斗争实际中面临的重大问题而写作。那么，提出“实事求是”到底是针对什么问题呢？最直接的就是中国共产党内存在过的两种严重错误倾向，即教条主义和主观主义。早在1930年1月写作的《星星之火，可以燎原》中，他就通过系统总结井冈山斗争的经验，对八七会议以来党内一直存在的“左”倾教条主义和悲观主义以及形式（本本）主义进行了深刻批判。而在1940年1月写作的《新民主主义论》中，他指出：“科学的态度是‘实事求是’，‘自以为是’和‘好为人师’那样狂妄的态度是决不能解决问题的。”
进而言之，这两种错误倾向的背后反映的更为实质的问题是，以马克思主义为根本指导思想的中国共产党，应该如何正确对待马克思主义？
按照马克思主义基于实践的真理观，真理只能是相对的而非绝对的，会随着具体历史条件的变化而发生变化。那么，把这一论断应用到马克思主义本身又会如何呢？结论只能是， 马克思主义并没有穷尽真理，它只是引领我们通向真理的道路，指导我们认识真理的工具和方法。这才是真正以马克思主义的态度对待马克思主义。 相反，任何把马克思主义教条化、教义化的做法都是不正确的，任何认为只有自己才充分理解和掌握了马克思主义的绝对真理并据此评判一切的想法都是要不得的。
1945年，毛泽东在中共七大上所作的口头政治报告中指出：“我们历史上的马克思主义有很多种，有香的马克思主义，有臭的马克思主义，有活的马克思主义，有死的马克思主义，把这些马克思主义堆在一起就多得很。我们所要的是香的马克思主义，不是臭的马克思主义；是活的马克思主义，不是死的马克思主义。”
他强调：“要有目的地去研究马克思列宁主义的理论，要使马克思列宁主义的理论和中国革命的实际运动结合起来，是为着解决中国革命的理论问题和策略问题而去从它找立场，找观点，找方法的。这种态度，就是有的放矢的态度。……这种态度，就是实事求是的态度。”
可见， 毛泽东对“实事求是”的论述主要就是为了解决马克思主义中国化问题。一方面，由于马克思主义先进理论的引入，中华文明传统中源于史官文化的“实事求是”受到了改造，这体现在“实事”意涵发生的重大变化上，它不再专指关于历史人物特别是帝王将相行迹的历史记载，而是指向作为人类实践对象的客观世界的一切事物，突出的是人类通过反复不断的“实践—认识—再实践—再认识”来接近真理；另一方 面，对于马克思主义必须与中国具体实际相结合的强调，也体现了中国共产党的“实事求是”思想路线继承了中华文明“实事求是”传统对经世致用、经邦济民的实践理性和实践智慧的崇奉。 换言之，主张马克思主义中国化的“实事求是”思想路线，本身就是马克思主义中国化的一个重大成果，它因为融合了中华文明的“实事求是”传统而具有更为鲜活丰富的内涵。