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真实世界研究是指基于医疗实践的场景所开展的贴近于现实情况的临床研究，其目的是力求使临床研究的结果更具有实用性，能够影响临床实践，改变医疗决策。提出真实世界研究的背景在于既往研究者们一直追求理想世界的研究，即所开展的临床研究是在严格控制的场景下进行，对试验条件有严格的要求和控制，最为经典的是随机双盲安慰剂对照试验，要求试验对象具有高度的同质性，由此，其纳入与排除标准十分严格，所选择的对象范围较窄，不具有患病群体的代表性，因此，其研究结果的外推性（临床流行病学所指的外部真实性）就受到限制。比如，很多临床试验在挑选研究对象时不考虑儿童、孕妇、老年人、合并肝肾功能损害的患者，因此，其结论的代表性就不强。而临床实践当中这些被排除的试验对象也需要进行恰当的治疗，也需要循证医学的证据。此外，已经发表的大量临床研究并不能转化到临床实践，出现研究与实践脱节的现象，临床研究的价值难以体现。因此，也应当基于临床的现实情境开展临床研究，使研究结果具有更广泛的代表性。
过去20多年的医药卫生体制改革中，主要面临的问题是控制过高的医疗费用，主要的推手是开展循证的临床实践，规范临床诊疗，减少不合理的用药和检查，弥合科研与实践的脱节，促进有效证据的转化利用。美国医学研究院（Institute of Medicine，IOM）向国会医改法案提出了“比较效果研究”（comparative effectiveness research，CER）的动议，对临床常用医疗措施进行比较研究，评价各种措施各自的利弊和优势，从而为临床实践指南的制定提供依据。
政府医疗卫生管理决策机构近些年来开始重视真实世界研究。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）负责食品、药品、医疗器械的登记注册，2016年7月FDA发布了“使用真实世界证据支持医疗器械和装备的审批”草案，并于2017年8月正式发布“Use of real-world evidence to support regulatory decision-making for medical devices”，为企业的研发提供了新的指导原则。该指导原则界定了“真实世界证据”（real world evidence）是指利用真实世界数据分析所获得的有关医疗产品的使用、潜在的获益和风险的临床证据。中国的国家药品监督管理局（NMPA）于2020年1月3日发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》；此后NMPA药审中心于2020年8月31日发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则》；NMPA随后又组织制定了《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》，并于2020年11月24日正式发布实施。《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》包括五个部分，就真实世界数据用于医疗器械临床评价提出总领性、原则性、前瞻性要求，主要内容包括真实世界数据与证据、真实世界研究的优势和局限性、常见真实世界数据来源、质量评价、真实世界研究设计常见类型及统计分析方法，可考虑将真实世界证据用于医疗器械临床评价的常见情形。这些指导原则的相继出台，是在国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）以及中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的大背景之下，提出鼓励研究和创制新药而提出。随着一系列改革措施推进落实，药物研发快速发展，新药加速上市，同时对药物研发工作的质量和效率提出了更高的要求。随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的“金标准”，但其研究结论外推于临床实际应用时可能会面临挑战，或者存在传统的药物临床试验可能难以实施或需高昂的时间成本等问题。近年来，如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发和监管决策中日益关注的热点问题。
真实世界研究也受到中医药领域的极大关注。自2015年以来，相关学术机构及中医药相关协会多次举办真实世界研究方法的培训班。中华中医药学会于2017年5月立项团体标准《中医药真实世界临床研究技术规范》，2019年3月立项《中医真实世界临床研究数据采集操作规范》（2020年3月发布）；中国中药协会于2020年12月发布了《中成药真实世界研究技术指导原则》。国家中医临床研究基地的部分重点病种也开始尝试建立疾病中医药治疗的注册系统收集数据，开展真实世界临床研究。
真实世界研究（real world study，RWS），也称现实世界研究，是指针对预设的临床问题或决策需求，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据，real world data，RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过统计分析，获得药物（医疗保健干预措施）的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据，real world evidence，RWE）的研究过程。
真实世界研究所产生的真实世界证据既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于科学目的（如不以注册为目的的临床决策等）。国家药监局颁布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》主要用于支持药物监管决策、以临床人群为研究对象的真实世界研究，个别情形下也会涉及更广泛的自然人群，如疫苗等健康人群的预防用药。
真实世界研究的类型大致分为非干预性（观察性）研究和干预性研究。前者包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究，患者的诊疗、疾病的管理、信息的收集等完全依赖于日常医疗实践。而干预性研究与观察性研究最大的区别是研究者通过主动施予某些干预措施，来观察与评价这些措施的有效性和安全性，如实用性临床试验（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。由于真实世界研究的多样性、设计的复杂性、分析方法的高要求和对结果解释的不确定性，对药物的安全性和有效性的评价以及监管决策提出了更高的要求。
需要特别强调的是，虽然真实世界研究是以观察性研究设计为主，但是并不排斥随机对照试验，如上述实用型随机对照试验也属于真实世界研究的范畴。然而，应用比较广泛的观察性研究设计包括前瞻性队列研究（含疾病队列的注册研究）以及嵌合在队列研究当中的病例对照研究（即巢式病例对照研究）等，也包括基于医疗数据的复杂网络分析、聚类分析、数学预测模型建立等数据库挖掘的方法，种类多样。由此可见，真实世界研究不止是一种研究设计，根据研究的目的不同和可获取的资源，可以选择不同的设计方案，来开展临床研究。
一般而言，真实世界研究分为三个阶段，第一阶段为真实世界数据的获取，研究者可以依赖已有的数据，比如电子医疗记录、医疗保险数据库、专病注册登记系统、生物样本库等，当然，也可以按照传统的临床试验那样通过填写病例报告表（CRF）来获取资料；第二阶段为梳理临床问题，最好是影响医疗决策的问题，采用合适的设计方案，如实用型随机对照试验、队列研究、巢式病例对照研究、建立疾病风险预测模型等，开展研究和数据分析；第三阶段为形成真实世界证据，其典型的特征是能够推断因果、能够显示剂量-效应关系、能够进行风险预测。
如前所述，真实世界研究提出的背景是理想世界研究的外推性受限，研究成果的转化应用不足。因此，从研究的理念、研究目的、研究场景、设计、对象选择、干预措施（暴露因素）、对照措施以及评价的结局指标等方面存在一定差异。以药物上市研究为例，理想世界倾向于探索性研究，力求评价药物的特异性疗效，通常也称为效力（efficacy）研究；而真实世界研究更贴近于临床，力求评价患者应用干预措施后的实际获益，也称为效果（effectiveness）研究。这两种研究范式的主要区别见表1-1。
表1-1 理想世界与真实世界研究特征的区别
有时，研究设计的界限（理想世界与真实世界）并不像表中那样清楚，也可以根据研究者试图回答的不同临床问题，采用多组设计，比如既有安慰剂对照，也有阳性药对照，那么，在研究对象的选择、干预措施的选择和对照措施的设定，以及评价的结局指标方面可能会偏向于效力研究或者效果研究。这时需要特别论证研究的目的，尤其是区分主要目的和次要目的，设计精密，从而通过一个临床试验试图回答不同的临床问题。但一般不鼓励在一个临床研究当中回答多个问题，这将使研究设计更加复杂化，操作的难度也会增大，研究的可行性会受到挑战。
中医临床实践是迄今为止保留最为完整和系统的传统医学体系，历史悠久，理论体系完备，临床应用广泛，深受广大患者欢迎。中医药在发展和传承过程中，一方面与现代西医进行结合，产生了中西医结合医学，另一方面中医药国际化进程加速了中医尤其是针灸的国际化传播和应用。中医临床实践的特点与西医有较大的不同，主要体现在整体观和辨证论治上，中医医疗实践将患病的人作为整体看待和治疗，是个体化医疗最早的体系，在西医领域近10年倡导的精准医学顺应了中医发展的模式。由于中医的独特性和复杂性，其疗效的评价难以用单一的研究设计类型加以评价。加之中医的人文关怀和综合性干预手段，进而提出了中医疗效评价的多元化需求。因此，在评价的方法学领域，人们已经充分地认识到需要贴近临床的评价方法，而真实世界研究的方法为中医疗效评价提供了路径和手段。可以这样认为，中医的疗效评价正在向两个方向发展，一是开发新药和新技术的方向发展；二是保持传统诊疗体系的基于实践的综合干预评价，后者就需要兼顾科学严谨性的同时也需要具备反映客观现实的灵活性。
中医临床的治疗领域主要涉及以患者为中心的症状缓解。临床上寻求中医治疗的患者往往存在强烈的主观选择，或者是既往对西医治疗不够满意转而寻求中医治疗。此外，在随机对照试验中，部分患者会拒绝参与随机对照试验，或者研究对象存在有违伦理的情况，如具备手术指征、母乳喂养、更年期雌激素替代疗法、晚期癌症患者，或者常规的干预性研究（如随机对照试验）被排除在外的病患，如孕妇、儿童、老人、有合并症的患者。这些现实问题促使人们探索基于临床的研究方法，而真实世界的研究方法能够充分体现这些特点，并具有较好的可行性和患者对治疗的良好依从性。在中医药的临床评价领域，真实世界研究也可以用于中成药上市后评价，探索其临床应用的优势人群和适应病证，同时为中药药物不良反应提供长期使用的安全性证据；同时，结合社会学定性研究方法，允许人们探索中医实践的获益，充分体现患者为中心的临床评价，而不仅限于理想场景下的特异性疗效评价。此外，真实世界研究也可以用于中西医结合优势互补的范式和方案优化，为临床疗效提高建立证据基础。最后，可以为研发新的治疗手段和方法提供前期临床研究的基础。
近年来真实世界研究已经成为临床研究的热点领域，尤其是在大数据时代人们希望通过分析大量临床数据指导医疗决策。然而，应当清楚地认识到，真实世界研究证据不能完全替代金标准证据的随机对照试验，但可以作为随机对照试验证据的补充和在缺乏随机证据时的替代。其次，“真实世界”不一定是合理的、规范的；数据量大不等于“大数据”（后者需要具备准确、完整、透明、代表性、可获取）；医疗数据存在标准化不够，不同系统难以兼容和集成；目前尚缺乏数据分析技术和专业化人员参与；研究组间基线不齐，混杂因素难以消除；决策证据仍然需要多元化（证据体）等。未来需要多学科、跨学科的人员合作，充分利用信息技术和大数据挖掘，产出能够影响医疗卫生决策的真实世界证据。