第六节　实例分析

目前能够检索到的单组试验目标值法研究在中医药领域的临床研究甚少，并且在研究设计和统计分析的部分没有详细的描述，因此本章节以美国FDA2018年神经设备咨询委员会发布的关于WEB动脉瘤栓塞系统（WEB Aneurysm Embolization System，WEB）治疗宽颈动脉瘤（wide neck bifurcation aneurysms，WNBAs）的上市前研究为例进行实例分析。

WNBAs属于颅内动脉瘤中特别难治的一种，目前对WNBAs的有效干预措施包括开颅夹闭术和血管内治疗两种侵入式治疗手段，临床医生和患者可能更倾向于一种安全有效的非侵入性医疗管理方法，因此开展了WEB用于WNBAs的上市前临床研究。

1．制定适合采用WEB治疗的WNBAs患者的纳入排除标准

2．选择结局指标并为其确定目标值（本例仅展示主要结局指标）

（1）主要疗效终点：治疗后12个月动脉瘤完全闭塞且无须再治疗、无复发的SAH、无临床显著性（＞50%）的载瘤动脉狭窄患者的比例（复合结局），即治疗成功率。

（2）治疗成功率目标值（OPG）：来源于既往研究meta分析的结果的调整，根据少量同类器械的前期研究数据对外科手术和血管内治疗的研究结果进行校正，使OPG具有参考价值。调整后的治疗成功率为50%，95%双侧置信区间为（0.3483，0.6519），选择35%作为研究的目标值。

（3）主要安全终点：治疗后12个月内非意外死亡或者治疗后30天内严重卒中或者治疗后31天～12个月因神经原因导致的严重同侧卒中和死亡的发生率。

（4）安全性终点的目标值（OPG）：由于没有关于该终点结局的同类器械的前瞻性研究，安全性终点的OPG采用的是外科手术和血管内治疗临床文献的meta分析结果。严重卒中或者死亡的发生率为19%，双侧95%置信区间为（0.1142，0.2580），代理机构根据类似设备的经验建议赞助商安全性终点的95%置信区间上限应低于20%，因此选择20%作为安全性终点的目标值。

3．样本含量的计算

（1）根据有效性终点计算样本量：经研究团队的核心实验室裁定的预期治疗成功率为46%，目标值为35%， α 为单侧0.05，把握度80%，基于二项分布概率公式推导得出的样本量为127例（近似正态法计算出样本为120例），考虑15%的脱落失访，需要的样本量为150例（127/0.85）。

（2）根据安全性终点计算样本量：研究团队希望严重卒中或者死亡的发生率能够达到手术治疗的最佳水平，即meta分析结果的95%置信区间下限值11.4%，目标值为20%， α 为单侧0.05，把握度80%，二项分布精确概率法计算出样本量为118例（近似正态法计算出样本为116例），样本量少于有效性终点结局，因此最终按照有效性结局计算出的150例收取样本。

4．统计分析结果

150例患者中有143例完成了有效性终点的测量，147例完成了安全性终点的测量。研究者对缺失数据进行了多重填补，ITT分析结果显示：治疗成功率为54.8%，根据近似正态法计算出95%单侧置信区间下限为48%，高于目标值35%，WEB的治疗成功率达到了目标值水平；安全性终点事件发生率为0.67%，95%单侧置信区间上限为6.04%，低于目标值20%，WEB治疗的安全性也达到了目标值水平。PP集数据分析结果显示：治疗的成功率为53.9%，95%单侧置信区间下限为46.6%，也高于目标值35%；147例完成随访的患者中未出现安全性终点事件，也低于目标值20%。可以认为与开放性手术和血管内治疗的OPG相比，WEB用于治疗WNBAs是安全有效的。 dBK+Avtc+cAI96olQTxAgzX8B+95YRKiBAfO/hTkGfqnTlkEghdYiZp5KCpJR8oh