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病例对照研究（case-control study）是临床流行病学的观察性研究方法，属于因果关联推论的一种分析性研究。病例对照研究是回顾性研究，是以现在确诊的患有某特定疾病的患者作为病例组，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照组，通过询问，实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。其设计示意图如图5-1所示。经典的病例对照研究主要用于病因推论。
图5-1 经典病例对照研究设计示意
在真实世界研究中，研究者大多利用真实世界既有的数据库，从中提取数据进行分析，病例对照研究的应用范围也可以从病因推论扩大到疗效评价。此时，患某种疾病的人群为研究人群，其中研究对象的临床结局（如治愈和未治愈，好转和无好转）成为分组的依据（而不是患病情况），既往的暴露因素为接受的治疗措施（而不是既往暴露的危险因素），通过比较两组不同结局患者既往治疗措施的不同，推论既往的治疗（暴露）和结局（病例）之间是否相关。其设计示意如图5-2所示。
在真实世界研究中，当使用病例对照研究进行疗效评价时，经常把病例对照研究与队列结合起来，采用巢式病例对照研究的方式。巢式病例对照研究，又称套叠式病例对照研究或队列内病例对照研究（case-control study nested in a cohort），是将病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种新的研究方法，即在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，应用病例对照研究（主要是匹配病例对照研究）的设计思路进行研究分析。
图5-2 病例对照研究用于疗效评价时的设计示意
巢式病例对照研究的设计原理是：首先根据一定的条件确定某一个人群作为研究的队列，收集队列中每个成员的有关资料信息和/或生物标本，对该队列随访一段时间，将发生在该队列内的疾病的新发病例全部挑选出来，组成病例组，并为每个病例选取一定数量的研究对象作为对照组；对照组均产生于该队列内部，属于其对应的病例发病时尚未发生相同疾病的人，并且按年龄、性别、社会阶层等因素进行匹配（此即危险集抽样），然后分别抽出病例组和对照组的相关资料及生物标本进行检查、整理，最后按病例对照研究（主要是匹配病例对照研究）的分析方法进行资料的统计分析和推论。其设计示意图如图5-3所示。
图5-3 巢式病例对照研究设计示意
和传统的病例-对照研究相比，巢式病例对照研究的优点有：①巢式病例对照研究中的病例与对照来自同一队列，因此减少效应估计时选择性偏倚的发生且具有较好的可比性。②巢式病例对照研究中的暴露资料是在疾病诊断前收集的，如果研究结果显示暴露与疾病存在某些关联，那么该关联与因果推断的时间顺序相符合，因果推断故更为有力。③巢式病例对照研究的统计和检验效率高于病例-对照研究，而且可以计算疾病频率。
和传统队列研究相比，巢式病例对照研究的优点有：①相对于队列研究，可以节省人力、物力和财力。②巢式病例对照可用于罕见病的研究。