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1．登记研究定义 登记研究（registry study）是为了达到一种或多种预定的科学、临床或政策目的，利用观察性研究方法收集统一的数据来评估某一特定疾病、状况或暴露人群的结局，其结论可为确定某一治疗措施的临床疗效、安全性以及成本效益提供科学依据，是实现真实世界研究的重要手段。“registry”中文翻译为“注册”或“登记”，因此有学者也称之为“注册研究”或“注册登记研究”。
登记研究适用范围广，常见的两种为病例登记和产品登记。病例登记的观察对象纳入基于疾病诊断，被诊断为某种疾病的人群即考虑纳入研究。因此，病例登记有助于深入了解疾病的自然史和临床信息，在此基础上还可以开展疗效比较研究，评价相同指征的不同治疗方案的效果与安全性，进而与随机对照试验在评价疗效时互为补充。产品登记的观察对象是使用某种医疗相关产品的人群，其观察侧重点在于收集某一产品的上市后的详细信息，尤其是评价其不同适应证的效果，同时在不良反应监测方面有较大优势，相比常规的被动不良反应监测能获得更准确的信息。
与传统队列研究类似，病例登记研究也需要观察随访患者一段时间，但其研究手段更为灵活，随访范围和内容可随研究额外进行调整，如一项登记登记研究可为多个研究目的收集数据，且有多种数据收集的方式。从设计严谨和实施成功的登记研究中得出的结论，可以为临床实践、患者结局、安全性和成本效益提供一个真实的视角，为循证决策和实践提供依据。
2．登记研究适用性 登记研究的目的通常包括以下几种情况：描述疾病的自然史；评估临床效益和/或成本效益；评价治疗效果和安全性；公共卫生监测和疾病的控制。以上每一个目的都可以创建一个登记研究，但很多时候一个登记研究创建的目的往往不止一个。登记研究在以下几种情况尤为适用：
（1）疾病自然史研究，在无任何干预的情况下，观察临床实践和患者的经历；
（2）依从性测量，了解患者和医生的行为和做法，以及他们如何影响疾病的结局；当治疗的依从性低时，登记研究尤为重要；
（3）医生技能的评价，当医生的培训和技术对治疗效果有较大影响时，如中医辨证治疗时的有效性和安全性评价研究；
（4）更广泛患病群体的研究，如慢性病的研究，不像随机对照试验，登记研究有较宽泛的入选标准和较少的排除标准，使得研究有更好的外推性；
（5）远期效果的评价，登记研究通常比大部分临床试验随访的时间更长，方便观察治疗方案的延迟或长远效果和危害；
（6）罕见事件或疾病的监测；
（7）基于医学伦理学要求无法进行随机分组的研究，如已知某暴露因素有潜在危害的研究；
（8）不必要进行随机化的研究，比如某些疗法由于成本较高，或其他限制只能在特定场所开展的研究（如质子射线治疗）；
（9）无法实施盲法的研究，如外科手术、针灸、推拿等；
（10）治疗技术更新较快的研究；
（11）复杂的治疗方案和组合型治疗的研究，如中医药疗法；
（12）医疗服务可及性及其障碍的研究；
（13）标准化医疗方案的评估。
美国医疗保健研究与质量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）于2007年首先发布了《评估患者结局的登记研究指南》，随后在2010和2014年又正式出版了《评估患者结局的登记研究指南（第2版和第3版）》，针对如何设计、实施和评估登记研究进行了详细说明。下面以《评估患者结局的登记研究指南（第2版）》为主要依据，进行简要介绍。
1．研究前需要确定的问题 在一项研究开始前，是否采用登记研究，应先明确以下系列问题，见表4-3。
表4-3 登记研究的相关问题
续表
2．组织策划
（1）设计与评估：登记研究通常适用于传统的队列研究、病例对照研究、病例-队列研究、横断面研究，也可以基于登记研究设计随机对照试验。同时依据研究目的和研究设计，定义研究范围和目标人群，制订管理和监督方案，确定研究的起始时间，规划经费来源及使用等。另外，成功实施一个新的登记研究的关键是经费支持，登记研究的规模越大、持续时间越长所需的经费越多，除此之外数据收集的方式也影响费用。
（2）组建团队：登记研究的设计和实施需要不同专业和技能的人才共同参与，才能对登记的数据做出最合理的解释，通常团队组成包括以下成员：项目管理者、临床专家、流行病学和生物统计学者、数据收集和数据库管理者、伦理和隐私保护者、质控人员等。
3．明确研究问题 明确登记研究所要解决的临床问题可以指导对研究对象、暴露和结局的定义，同时指导研究设计、数据收集和分析方法。通常在登记研究中所指的“暴露”包括治疗方案和过程、医疗卫生服务质量、疾病和病情。暴露的评估不仅要考虑到暴露本身的因素，还要考虑到影响暴露因素或改变暴露的因素，如暴露剂量、暴露期限、暴露途径和耐受性等。结局是所关注研究问题的主要终点，通常是对健康、疾病或不良反应的测量，也可以包括对生活质量、卫生服务和成本效益的评价。混杂因素与暴露和结局都有关系，如影响结局的独立因素（并发症、年龄等），也有一些已知或未知的潜在因素，这些因素可以导致原本没有真正关联的变量在统计学上显示有意义的关联，如一项哮喘药物的研究，应收集既往都有抗药性病史的病例，否则结果会出现偏倚。表4-4列举了研究问题和暴露因素与结局关系及数据来源的例子。
表4-4 研究问题和主要暴露及结局的示例
4．登记数据库的建立
（1）收集数据元素：一旦研究目的明确，就需要确定收集哪些是与研究目的相关的数据，病例登记研究通常收集以下几个种类的数据元素：
①病例识别码：数据元素的收集中需要设置患者唯一的识别码，有利于患者的长期随访，如利用病例的社保账号或身份证号码，还可以链接病例的一些基本信息。也可以设置新的识别码用于创建登记库。②病例选择标准：病例纳入标准决定登记研究中包含什么样的人群，这些标准可能非常宽泛也可能非常严格，主要取决于研究目的。纳入标准常包括人口学资料、疾病诊断、治疗和实验室检测结果。医疗机构或数据来源、保险类型、诊疗医生等也可纳入。③治疗方案：治疗方案和实验室结果对于描述疾病自然史至关重要。治疗方案数据包括各种治疗方案的信息，如主要治疗手段：药品的名称或编码、使用的医疗器械或手术方案、中医药治疗等。药物治疗时收集药物剂量、疗法、处方规定的用药时间，如每天三次，连续四周等信息。中医疗法需收集中医病名和中医证候、中医辨证、治则治法等具体信息。对于经验性的治疗方案，医生的基本信息，包括医生的年龄、执业年限、教育背景、所掌握的技术理论等也需要收集。④实验室检测结果：实验室数据包括：血液检查、组织检查、导管插入术和放射影像学检查结果等。关于基因信息检测的生物学样本也可为研究提供信息。⑤混杂因素：混杂因素在真实世界研究中普遍存在，且直接影响研究结局，如并发症、疾病的病程和严重程度等特征，可能使暴露和结局的因果解释产生混杂。因此在研究设计阶段要充分考虑到可能的混杂因素，并予以收集，如协同治疗方案、医保覆盖率、诊治机构等信息。⑥结局指标：在评估患者预后或者临床疗效评价时，除了理化检查指标，患者自报结局（patient-reported outcome，PRO），强调以患者为中心的结局，从患者的角度为临床研究和实践提供结局评价的指标。在一些情况下，明确反映最终结果的替代指标，如生物标志物或临床中期结局（如糖尿病的糖化血红蛋白水平）也可以使用。⑦其他信息：在随访过程中，一些潜在的重要信息也需要收集，如医疗状态的改变、患者特征的改变、医疗服务机构特性的改变、经济状况的改变、居住环境的改变、暴露因素的改变（如增加或终止药物、诊疗环境、行为、治疗过程等）、个人状态和行为的改变等。
（2）数据标准化：在不同的登记研究中，可能会对一些基础概念采取不同的定义。目前国际一些权威组织着手将数据元素进行分类和定义，ICD-11中“传统医学”首次作为独立的章节纳入国际疾病的分类中，这对于中医、针灸数据元素的收集提供了很大便利。
对于国际登记项目的开展，在选择数据元素时要考虑到参与人员的国际性，特别是需要收集比较不同国家的数据信息，不同国家卫生保健服务系统、运行模式以及医疗资源等方面的因素。例如，我国在穴位信息采集时习惯用穴位名进行记录，而在欧美一些国家中则习惯记录国际编码。一般采用当地的标准进行设置，然后再将各国收集的数据单独进行转换，形成统一的格式进行分析比较。
（3）构建登记数据平台：构建登记数据的录入平台，首先应确定登记研究的主要数据来源及次要数据来源，以研究问题为主要研究目的收集的数据是主要数据，除此之外收集的数据是次要数据。登记研究的主要数据要按照研究计划或者方案创建一个新的数据库，采用一定的程序或者格式收集，通常能够满足数据的管理与质控的功能。次要数据可来自现有的电子病历、机构或组织性数据库等，如在医院信息系统（hospital information systems，HIS）、临床研究电子采集系统（electronic data capture system，EDC）或大数据技术支持下的其他数据系统等。通过与已有数据系统的对接，获取与本研究相关的数据。在保障合法性的基础上，采用技术手段，保证链接数据可行，严格控制次要数据来源数据质量，降低数据链接风险，保护患者隐私。
5．登记研究的规模 登记研究的规模可以根据可获得数据的情况，从资金、研究者的角度，临床医生和患者的时间和精力方面等，设置样本量的上限和下限。需要注意的是，对于一个大型登记库的数据，可以产生多个研究，具体每项研究需要的样本量要根据研究设计对应的样本量公式来估算，因此原始的登记研究的规模应当考虑满足各种研究目的的需求。比如，以描述为目的的登记研究，或为医生或诊疗机构提供质量标准的研究，可能不需要通过效能计算来确定样本量大小。
对于比较效果研究，可以依据研究目的和研究设计参照相应的样本量估算公式来计算，同样需要提供临床上重要效应指标的预期发生率。登记研究在样本量估算时还需考虑以下因素：①样本个体是否可以认为是“独立”的。②是否进行多重比较及其统计验证。③预期失访或依从性低，为达到预期的随访或暴露人年数，是否需要更大的样本量。
在某些情况下，纳入研究对象可能有些共同的分组特征，比如同一医生诊治、接受同样的治疗或在同一家机构治疗，在某种程度上他们不是独立的，在计算样本量时需要考虑内相关（intraclass correlation，ICC），此时对于多水平分组的研究需要多层或多级分析。
6．预试验 登记数据库搭建成功之后，需要开展预试验，以考察登记研究方案的可行性，评估登记数据库是否能实现预期研究目的。预试验可初步确认数据收集所需要的时间、总的工作量、人员安排、资金成本，估计数据的缺失率和影响数据有效性、完整性的因素，以及研究参与人员对研究的接受度和患者的依从性等。预试验可以帮助研究者发现数据收集过程中的问题，如数据元素的顺序、格式、名词定义等，并提供改善的机会。但是对于已经公认的PRO量表不建议调整，除非重新进行信效度检验。
7．招募 根据登记研究的目的，可以在三个层面上进行招募，分别是医疗机构（医院、私人诊所和药房等）、医师和患者。医疗机构的招募通常需考虑以下几点关键因素：所在的医疗机构开展病例登记研究是否能够保证研究质量；是否有足够的资金、数据或者其他利益是否能够实现参与者的需求；除去医院愿意公开的部分数据，其他有关研究的数据是保密的；根据研究的需求，尽量有不同级别的医院能够参与研究；参与机构的负担最小化；为参与单位带来机构认证或者其他方面的利益。对于医师的招募和医疗机构参与登记研究的出发点相似，主要包括对于研究的兴趣或者通过研究可获得的某些利益。医生在决定是否参加登记研究时会考虑研究带来的利益、方案是否可行、研究是否有意义、研究是否与现有的工作冲突等，并且平衡研究是否有信息安全方面的风险。患者的招募通过为他们提供医疗服务的医师来招募或通过宣传招募。由于登记研究不会改变医师为患者提供的常规治疗，而且患者可以将登记视为一次与医生交流的机会，因此通过医师招募病例是最高效的方法。在招募的过程中，要考虑到选择性偏倚，选取代表性的医疗机构、医生和患者，可通过连续登记或者随机抽样等纳入策略减小偏倚。
8．数据管理和质量控制 登记研究数据管理和质量控制同其他研究设计相似。数据管理包括纸质和电子病例的设计、数据库设计、系统实现、数据获取、数据集成到数据审阅、核查到数据库的最终确定。准确性、真实性、一致性及完整性是临床数据质量控制的基本原则。研究管理人员应在登记开始前制定相应的数据管理手册，并对参与人员进行相关的培训和考核工作。在管理手册和培训的过程中应明确数据的收集方式、所有的数据元素和定义的清单，缺失值、无效录入、错误录入、逻辑不一致数据的处理方式。
9．统计分析计划 制定一份描述分析原则和适用的统计学方法的统计分析计划（Statistical Analysis Plan，SAP）以达成研究方案的预期目的是非常重要的。一项登记研究可能需要一份最初的“主要SAP”，后面还会需要一些“补充SAP”，“补充SAP”是在“主要SAP”建立之后新出现的问题或随着登记研究的进展而推断制定的。鉴于大部分登记研究提倡宽松的纳入标准，导致可能存在患者、治疗方法和治疗效果特征方面的广泛差异，因此在登记研究的统计分析中，混杂因素的识别和控制尤为重要。
10．伦理及隐私保护 登记研究属于真实世界观察性研究，对参与者的干预和风险较小，但也要遵守《赫尔辛基宣言》，主要强调以下几点：伦理委员会审查批准，参与研究的风险和受益评估，研究方案的科学性问题，受试者知情同意。登记研究尤其要注意对病例的隐私保护。
11．质量评估 对病例登记研究的评估目的是进行质量构成分析，调查可能影响结果的因素。主要包括对研究质量、证据质量的评估。评估研究质量主要是指病例登记研究设计和实施过程的评估。研究设计方面，需要明确的是研究目的、研究人群、暴露、对照、危险因素、结局指标、研究期限以及统计分析计划；实施过程中，在研究人群招募、数据收集、数据管理、质量控制、各项操作规范SOP的制定、结果的发表等方面进行评估。登记研究的报告规范要依据观察性流行病学研究报告的质量规范STROBE进行报告（http://www.strobe-statement.org）。
评估证据质量包括外部效度、内部效度以及分析报告。外部效度主要评估研究人群的代表性，与目标人群的匹配程度，评估选择偏倚。内部效度是指在提高研究的准确度和可靠度上进行评估，如与准确度相关误差的潜在来源，相关的暴露、危险因素信息收集的情况是否能得到预期的研究目的。分析报告的评估中包括研究方案中的各要素（研究人群、数据收集的方法、统计分析的方法、安全性等）、敏感性分析、研究结果与同类研究进行比较等。
以针灸病例登记研究为例：2017年由中国针灸学会、世界针灸学会联合会联合发起，建立国际针灸病例登记登记研究平台，开展具有针灸特色的病例登记研究，现该平台已登记早发性卵巢功能不全、腰痛、产后抑郁、慢性荨麻疹、痛症5个病种共千余病例，并已发表一系列论文。以2020年发表的“基于病例登记登记研究探讨针刺对早发性卵巢功能不全患者窦卵泡计数的影响”一文为例，理解登记研究设计的方法学要点：
1．研究目的 探究针刺对早发性卵巢功能不全（POI）患者窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）的影响。
2．数据来源 基于国际针灸病例登记登记平台（International Patient Registry Platform of Acupuncture-Moxibustion，IPRPAM）中的数据。提取信息包括：首诊信息（年龄、病程、妊娠史、流产史、月经史）、治疗方案（针刺、艾灸、中药、西药等）、治疗情况（针刺时间、针刺次数）、卵巢功能评估［窦卵泡计数（antral follicle counting，AFC）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E 2 ）、抗缪勒管激素（recombinant anti-mullerian hormone，AMH）］等。
3．队列建立原则及依据 按照患者针灸治疗情况自然形成的队列，根据针刺刺激量暴露程度高低划分暴露，预先分别选择针刺节点12次（≥12次、＜12次）、24次（≥24次、＜24次）、36次（≥36次、＜36次），分析确定最敏感针刺次数作为暴露的划分方法。通过对增加AFC数量的有效率用Logistic模型进行统计推断计算检验效能。结果显示，针刺刺激量为12次划分暴露时估计处理效应的敏感度最高，最后将针刺12次可作为此次研究划分暴露的依据。
4．疗效指标 以增加AFC的有效率为疗效评价指标，既往研究结果显示，针刺3个月经周期后，可平均增加1.21个卵泡，因此按照针刺后至少增加2个AFC判定为有效，否则无效。
5．伦理审批和试验登记 此研究获得中国中医科学院针灸研究所伦理委员会批准（伦理批号：中科针伦2018-09-18-2），且研究方案在中国临床试验登记中心（Chinese Clinical Trials Registry，ChiCTR）登记（登记号：ChiCTR-OOC-17012711）。
6．统计分析方法 缺失数据采用多重插补法（multiple imputation，MI）进行插补（R语言mice包）。对针刺暴露的效应进行统计分析，运用Logistic回归对处理效应进行统计推断并计算检验效能；以是否有效（否=0，是=1）为因变量，同时以第一次针刺距离最后一次所经的时间为因变量，以强弱暴露为自变量，应用Cox比例风险模型、倾向评分（propensity score，PI）法和逆概率处理加权法（inverse probability of treatment weights，IPTW）进行分析。调整混杂因素包括年龄、病程、妊娠史、流产史、月经初潮年龄、是否闭经、FSH、LH、E 2 、AMH。所有数据分析和模型建立均使用R3.6.1软件处理，以 P ＜0.05为差异具有统计学意义。
7．结果 共纳入199例POI患者，针刺刺激量12次为最敏感划分节点，≥12次为强暴露组，强暴露组125例，弱暴露组74例。强暴露组增加AFC的有效性是弱暴露组的2.46倍（ HR =2.46，95% CI ［1.41，4.26］），差异具有统计学意义（ P ＜0.05），需要治疗人数（ NNT ）为3.33；各种模型调整混杂因素后的结果一致，主要结局事件 HR 均＞1。
8．结论 针刺在增加POI患者AFC数量方面具有优势，每4例POI患者接受至少12次针刺治疗可使1人获益。