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随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的“金标准”，并为药物临床研究普遍采用。但随着中医临床研究的不断深入，RCT的局限性也日益凸显，例如严苛的纳入排除标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足；对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，经典RCT难以实施等。因此，真实世界研究逐渐受到研究者的关注。
真实世界研究有时会被简单地理解为观察性研究，这种认识并不全面。从本质上讲，研究问题决定了研究设计，研究设计决定数据获取方式和过程。尽管真实世界数据来自真实条件下的数据，这不代表真实世界研究设计局限于观察性研究。真实世界研究的实验性设计可以在真实医疗环境下引入随机、分配干预措施，具体干预措施的实施在实际医疗环境中尽量贴近临床常规执行。尽管观察性研究是真实世界研究的主要设计类型，但其固有的问题诸如混杂等各种偏倚的影响，给干预与结局的因果推断带来了困扰。融合了随机化和真实世界数据优势的随机对照试验可以较好地控制偏倚，其研究结果可为干预措施效果评价提供优质的真实世界证据。
本节将介绍几种真实医疗环境下基于随机原理的研究设计，如实用性随机对照试验、随机交叉临床试验、单病例随机对照试验、随机征求许可设计（Zelen's design）、基于患者意愿的随机对照试验、技能型随机对照试验等。
pRCT是指在真实或接近真实医疗环境下，采用随机对照的设计比较临床实践中不同干预措施的治疗结果（包括实际效果研究、比较效果研究、安全性或/和成本效益等研究）。实用性试验是相对于解释性试验而言，一般来说，每个研究都需根据其研究目的制定或选择更倾向于解释性或实用性的研究方案。如何从不同维度区分解释性和实用性试验可采用PRECIS-2工具。
1．个体实用性随机对照试验（individual pRCT，ipRCT） 即以个体为随机分组单位的随机对照试验，此时以个体为观测、试验的单元，一般未做特殊声明的pRCT均指此类。
2．群组随机对照试验（cluster RCT，cRCT） 以群组为随机分组单位的随机对照试验，此时以群组为干预的单元。群组可以是家庭、诊所、医院、学校或居民小区等。此类型设计的试验，在数据分析时除考虑群组效应外，也将以个体为单位进行效果的评价和分析。
3．阶梯楔形随机对照试验（stepped wedge RCT，swRCT） 一种特殊的群组随机对照试验，常用于评价医疗卫生服务、卫生政策性的干预。在阶梯楔形试验中，群组在不同的开始时间（阶梯式的）被随机分配接受干预，采取各个群组“试验式分阶段引入（experimentally staged introduction）”的方法，最终所有群组均会接受干预。这类试验通常以一个基线数据采集的阶段开始，一个或多个群组被随机分配到从对照转到试验干预的安排，此时其余群组仍保留在对照，再逐阶段随机安排各个群组从对照转到试验干预的处理，试验继续进行直至最后阶段所有群组均接受试验干预。
4．基于患者偏好的随机对照试验（partially randomized patient preference trial，PRPP） 该模式首先询问患者对所接受的干预措施有无明显的偏好，当入组患者有明显偏好时，可按照患者的意愿分组而不采用随机；当患者无明显偏好时则采用完全随机的方法分组。这样既能鼓励更多患者参与临床研究，从而较好地反映真实治疗环境中一般患者的治疗效果，同时也能将“意愿”这一由于盲法缺失而导致信息偏倚的因素考虑到疗效评价中，提高了研究的外部真实性。中医药非药物疗法很难做到有效的盲法和安慰剂对照，随机对照试验在标准化干预与治疗的同时忽略了研究对象对干预措施的选择意愿，以及其在结局指标的统计阶段可能产生的偏倚及影响。PRPP模式理论上恰好可以弥补这个不足，在考虑患者意愿进行分组治疗的同时对干预措施的治疗效果有更为全面的了解。
5．技能型随机对照试验（expertise-based RCT） 是指采用医生专业技能为重要分组依据的试验设计，即在对受试者进行随机分组时，充分考虑到干预实施者之间的经验和技能的差异，并将其作为分组的重要因素。从伦理学角度，技能型随机对照试验充分考虑到了患者本身的利益。因为技能型随机对照试验的设计对参加研究的医生有比较严格的要求，他们必须熟练掌握一种试验所要检验的针灸干预方法。技能型随机对照试验更能适应针灸治疗强调医生个人技能的特点，针灸方案更为贴近临床现实；但其重复难度较大且结果外推需要慎重，这就需要预先制定参与研究的针灸医生更换的原则与方法。
在pRCT的设计中，首先需要明确的是，pRCT是属于RCT的一种，因此必须经过随机分组，做到随机序列的隐藏。相对于用安慰剂作为对照的解释性RCT（eRCT）强调评价干预措施的特异性疗效（efficacy），pRCT目的是评价干预措施的综合性治疗效果（effectiveness）。综合性治疗效果是某一干预措施在临床真实世界中应用时观察到的治疗效果，这种效果可能受到各种混杂因素的影响，但能够较真实地反映该干预应用于临床实践后的真实效果。特异性疗效是从干预措施综合性治疗效果中除去安慰剂对照组所显示出的效应以后，剩余的干预措施的净疗效。虽然pRCT不设安慰剂对照，但我们仍旧推荐使用结局信息采集者、结局评价者、统计分析人员盲法。
pRCT有精确式、宏观式两种类别。精确式pRCT是具体详细的治疗方案与临床潜在最佳治疗比较；是当安慰剂无法实现时，想要评价“一方一药”或“标准化裁”的总体疗效的设计方法，例如，逍遥散标准化加减对比百忧解。宏观式pRCT是笼统的治疗方案，甚至不涉及具体方案与潜在最佳治疗相比较，因此更有利于探索某个体化干预的总体疗效，或综合干预的总体疗效，例如，伤寒派对比温病派对比抗病毒治疗流感，比较的是流派间的总体疗效；完全个体化针灸对比常规治疗对抗抑郁症，比较的是真实世界中针刺的总体疗效；“中药辨证论治+化疗对比化疗”对肿瘤复发转移的影响，比较的是真实世界中中药辅助化疗的总体疗效。
pRCT的设计要点需要根据实际的研究目的，从患者合格性标准、干预措施、对照措施、结局指标、研究背景因素等方面考虑。对精确式pRCT和宏观式pRCT的特点进行对比总结，详见表3-1。
表3-1 精确式pRCT与宏观式pRCT的特点比较
*：pRCT，实用性随机对照试验。
交叉试验又称交叉设计（cross-over design），是临床研究的一级设计方案和主要研究方法之一，用于评价两种干预措施的疗效。交叉试验根据分组方法分为随机和非随机两种。随机交叉试验是经过随机化分组，对两组受试对象使用两种不同的干预措施，治疗后经过洗脱期，将两组干预措施互换，使每个受试对象都先后接受到两种干预措施，对比两种干预措施结果的设计方法。
交叉试验实施过程中需要有足够长的洗脱期将第一阶段干预措施的残留效应消除，而在洗脱期内，两组受试者都不能接受任何可能会对所观察的结局产生影响的处理措施。
1．组别的设置 平行随机对照试验可以有多个组，而交叉试验一般只有两个组。平行随机对照试验将纳入受试者随机分组以保证组间基线可比；交叉试验则是令每一个受试者都先后接受两种干预措施，干预措施更迭时设置洗脱期来洗掉前面干预措施的残留效应，并等待患者病情恢复到尽可能接近试验最初（基线）时的状态，以保证前后两轮治疗前的受试者预后因素的均衡可比。
2．样本量 平行随机对照试验的样本量较大，达到预定样本量所需时间比较长，但患者通常只接受一次干预措施。交叉试验的样本量相对较小，由于患者先后两次入组，分别完成两次完整治疗，故交叉试验样本量的计算与平行随机对照试验不同，一般为同种情况下随机对照试验样本量的一半。由于在交叉试验中每一位受试者都先后接受两种治疗措施，交叉试验的统计方法一般应用配对检验，如 χ 2 检验、配对 t 检验、交叉试验的方差分析或秩和检验进行比较，在统计结局指标之前还需要用适当的方法来检验是否存在洗脱期的顺序效应。
3．脱落和失访的损失 入组受试者的脱落和失访现象对于平行试验和交叉试验的影响都很大，但相比之下，交叉试验的质量和结果受脱落和失访的影响更大，这不仅是因为受试者在两阶段的试验中脱落的风险会增加，也因为每脱落或失访一例受试者，就会使两组在做配对比较时缺少一对数据。
1．适应人群的选择 由于交叉试验的特殊性，慢性病程、反复出现的病症是其得以实施的基本要求。在这种病症条件下，患者的心理状态也需要在适应证的考虑范围内。在我国，患者对临床试验尚在理解阶段，这使得临床试验的实施很有难度。因此，在选择适应证时，对于那些对干预措施有所排斥的患者需要慎重考虑。
2．干预措施的可变性及其影响 某些干预措施的治疗效果受实施者经验和技能的影响比较大。交叉试验如果有较长的洗脱期或试验周期，干预措施实施者的经验和技能会随着时间的推移而发生变化。比如低资历针灸医生针刺技术在试验开始两年后可能会有所进步，中医医生辨证论治的水平或治疗特点可能会随着试验的进行而发生改变。这样的变化对于研究中医个体化诊疗的临床研究而言，可能造成一定的干预措施稳定性的偏倚。此外，干预措施的实施者可能在漫长的试验过程中由于某些原因离开，干预实施者的更迭也可能会影响干预措施组内的一致性、稳定性，以及组间的疗效差异。因此，设计中医药交叉试验时，除了考虑到患者的稳定性，干预实施者的稳定性也应考虑在内。
3．对照组中盲法的设置难点 盲法是临床科研设计的一项重要原则，在中医药临床研究中也有着非常重要的作用。虽然交叉试验可以采用安慰剂对照，但是在真实世界研究中并没有此种要求。在此不再赘述。
4．交叉试验的结局 交叉试验将两种干预措施交叉比对，通过结果的比较来评价两种干预措施的疗效，该方法实际上更适合于评价短期疗效。试验第一阶段干预措施的长期疗效因为第二阶段的进行而导致无法观察，第二阶段的远期疗效虽然可以通过长时间的随访获得，但是因为均为交叉后的数据，无论是从样本量不足的角度，还是从可能存在顺序效应、剩余作用的角度，都仅适合作为参考。
5．病例脱落的原因分析 较高的脱落率是临床交叉试验实施过程中最常见的问题，并且脱落对于交叉试验的影响较其他类型试验的影响更大。导致脱落的原因有很多，一般来讲，交叉试验较长的试验周期会导致一部分受试者无法完成整个试验，一旦受试者在接受干预或洗脱期间由于某种原因拒绝了接下来的治疗或无法再取得联系，那么就意味着这个病例脱落了。由于交叉试验设计为每一个受试者接受两次干预措施，受试者在接受第二阶段干预时脱落，则其在第一周期所接受干预的结果在统计分析时就无法再配对使用。再加上交叉试验样本量小，故单个病例的脱落对整个试验的影响要大于平行随机对照试验。
交叉试验的脱落病例中，有一部分患者是由于第一阶段干预措施的不良反应，如感觉针刺疼痛，而拒绝第二阶段的针刺或其他治疗；还有一部分患者是由于第一阶段的治疗效果不明显而拒绝第二次入组。虽然交叉试验中患者第二次入组时所接受的干预措施一定与第一次不同，这一点在知情同意的时候也已经讲明，但是患者及其家属难免仍会以第一阶段的疗效预期第二阶段的效果。另外，有一些病例在洗脱期后由于某些原因未再出现适应证状，从而无法再进行第二阶段的治疗，为了使患者状态回复到第一阶段干预前的初始状态，临床研究者不得不选择延长洗脱期，从而增加了受试者脱落的风险。此外，在洗脱期期间，受试者还可能会出现一些干预措施禁忌证而无法再进入第二阶段试验。
6．基线可比性 交叉试验是同一个体先后接受两种干预措施的处理，因此消除了个体差异对疗效的影响。但若要保证两组基线可比，顺序效应和剩余作用对疗效的影响仍然需要考虑在内。顺序效应即是受试者接受两种干预措施的先后顺序不同产生的效应，剩余作用即是受试者在进行第二阶段干预措施处理时，前一个处理作用仍在产生影响，这两种效应可以通过检验方法检验是否存在。
7．洗脱期的设置 交叉试验中洗脱期的长短是根据干预措施确定的，一般药物试验中至少为五个药物半衰期长度。在中医药临床试验当中，药物半衰期或针刺效应半衰期尚不明确，所以在交叉试验设计之时可采取专家共识的形式实现洗脱期长短的设置。
经典的单病例随机对照试验（randomized controlled trial individual patient single case experiment，N-of-1 trial）是以单个病例自身轮换应用不同治疗措施的治疗效果作为对照，评价某种药物与安慰剂或另一种药物比较的疗效，对单个病例进行双盲、随机、多次交叉的试验。真实世界研究中的单病例随机对照试验可以不采用安慰剂对照，但是可能带来很大的偏倚风险和局限。如由于只有1位受试者且又没有盲法，研究结果受这一位受试者的主观影响将会很难克服。因此，本章仅在此对这种试验方法进行简单介绍。如若使用，需要慎重考虑其偏倚风险和局限。
单病例随机对照试验是在同一个体身上的3次或更多次的交叉对照研究，观察患者对治疗以及干预措施的反应，对结果做出统计分析并应用于指导个体病例的最佳治疗。受试者自身既作为试验者，也作为对照者。评价干预措施的疗效，试验所选取的观察指标应由受试者和研究者进行协商制定（常为研究者和受试者所关心的症状、体征及理化指标等）。受试者在进行多轮的交叉试验中，可具体观察到自身对不同干预措施的反应，并结合研究人员对评价指标的统计分析，得到最适合受试者自身的干预方案，并可直接指导临床应用，故其试验本身的样本量为1。
单病例随机对照试验在临床应用中的适用情况：①慢性疾病，在一段时间内症状稳定。②对罕见疾病试验性的治疗，或之前很少甚至无相关研究内容的。③门诊患者的治疗试验。④药物评价，使个例患者也有机会进入药物治疗试验，拓宽了药物使用的范围，特别是对早期新药的评价。⑤启发假设。在异质人群中发现对某药物治疗有效的特殊人群亚组。⑥选择药物调整剂量。从多种药物中，选择对个例患者“最”有效的药物或选择某种药物的“最”适剂量。⑦对某些疾病干预措施的疗效及安全性尚存疑虑的。⑧干预措施具有起效较快、半衰期较短，停止干预措施后，其影响可很快消失等特点。
上述特点使得单病例随机对照试验能够较好体现出中医个体化治疗的特点。例如：用于寻找个体最佳的中医药干预或干预剂量和评价辨证论治的有效性等。但是，其在中医药临床疗效评价应用中存在一些特殊调整，例如，中医药研究过程中的盲法实施（真实世界研究不采用盲法，但仍增加信息偏倚风险），中医药干预措施洗脱期的确定，观察指标的选择及确定、个体化治疗结论外推性等问题。
Zelen's设计是由Marvin Zelen在1979年提出的一种研究设计类型，其最大的特点是先随机分配研究对象，再寻求患者的知情同意，也有人称之为“预先随机设计”或“随机征求许可设计”。在Zelen's设计中，符合要求的研究对象先经过随机化的过程分到不同的试验组（常规方案组和新疗法组）。随机化过程后，根据目前伦理学的要求分别对研究对象进行知情同意。与平行设计的随机对照研究不同的是，常规方案组的知情同意是患者是否愿意参加研究，新疗法组的知情同意是征询其是否接受新的治疗方案。也就是对于被随机分配到常规方案组的研究对象来说，该研究和进入一个观察性研究是类似的，他们代表了一般情况下患者接受标准化常规治疗的效果。而对于新疗法组的研究对象，虽然被随机分到了新疗法组，但是依然可以根据自己的意愿选择新的治疗方案或常规治疗方案。因此，Zelen's设计在进行知情同意时难度将比传统的RCT设计要低很多，也就是Zelen's设计更能吸引受试者参加试验。Zelen's设计可以分为单组同意设计和双组同意设计，其中双组同意设计又分为完全双组同意设计、不完全双组同意设计。Zelen's设计尤其适用于人群筛检项目、受试者对处理措施又有明显偏好等情况，而其局限性也表现在稀释效应、样本增量因子和伦理学争议等方面，而且由于Zelen's设计是先随机再知情同意，无法使用盲法。
Zelen's设计会根据知情同意后受试者的选择结果给与患者期望的干预措施，这就导致一部分受试者实际接受干预措施并非是原本随机分配的措施，尤其在完全双组知情同意的设计中，试验组和对照组都会有换组的情况发生，这就产生换组率。但受试者换组后，对干预措施进行ITT分析时可能会引起稀释效应。换组的比例可能比随机对照研究更高。因此，在进行样本量估计的时候应该适当的扩大样本量以保证统计检验效能。Zelen's设计中允许新疗法组中有部分受试者选择传统的治疗方案，模拟了真实情况，更近似于临床实际。