1977年Besedovsky提出了神经-内分泌-免疫(NEI)网络的概念。神经系统、内分泌系统及免疫系统相互协调、相互联系,形成一个有机的网络,维持人体动态的生理平衡。而在病理情况下,NEI网络进行自我调节的重塑,使内环境趋于稳态。
NEI网络具有双向性、发散性和聚合性的特点。双向性是指两个系统之间的调节是双向的相互调节,同时调节的方向既可以是正向调节也可以是负向调节。发散性是指一个环境的变化可以引起多个系统的调控反应。聚合性是指细胞可以接收来自不同系统的各种控制信号。神经系统、内分泌系统和免疫系统共享共同的信号分子及其相关受体,包括一些神经肽、神经递质、细胞因子、激素等及其受体。不同系统中的细胞都可以分泌这些信号分子,同时细胞表面也有分子的受体。因此,共同的信号分子及其受体构成了NEI网络的分子结构基础。这些分子和受体被称为NEI网络的共同生物语言,负责三个系统之间的信息交流和传输。
尽管神经元和免疫细胞都可以感知环境刺激,但通过神经元反应的整合特性,可以提高免疫反应速度及相关的调控范围。在神经元中,对刺激的反应和信号的传输是以毫秒为单位,而不是免疫系统中的几分钟到几小时,这凸显了共同进化的免疫系统和神经元系统的选择性优势。分子遗传学技术的进步允许选择性激活神经元,由此发现了新的免疫调节途径,这些开创性研究确定了由炎症触发并控制炎症的神经回路,这些发现表明免疫处于神经调控之下,而对这些神经途径的解剖、功能以及细胞的分子机制的新见解,大大拓宽了我们对免疫神经调节的理解。在哺乳动物中,感觉和自主神经系统通过神经反射进行协调,这些神经反射可快速响应变化并调节免疫,Tracey及其同事发现了调节免疫反应的主要神经回路,并命名这种抗炎途径为胆碱能“抗炎反射”。在该反射中,迷走神经感觉传入神经元感知到周围炎症,激活脑干回路,从而通过迷走神经传出信号导致外周细胞因子产生减少。在组织水平上,伤害感受器神经元利用局部轴突反射快速响应应激并向血管和免疫系统释放神经肽。另一方面除了胆碱能抗炎反射,儿茶酚胺能信号也在炎性和自身免疫性疾病(包括内毒素血症,败血症,炎性肠病和关节炎)中重要地介导了神经免疫调节机制,从交感神经释放的去甲肾上腺素可以通过激活不同的肾上腺素受体来抑制或促进促炎性细胞因子的释放。
大脑中的免疫信号分子如血源性或脑膜源性细胞因子,可以与神经元或神经胶质细胞(例如,星形胶质细胞和小胶质细胞)上表达的细胞因子受体结合,调节神经元的电活动。神经胶质细胞释放的细胞因子和神经递质可以间接导致神经元电活动的改变。细胞因子的神经调节是复杂的,可能涉及突触调节,在特定的神经环路中,通过抑制性神经元和兴奋性神经元之间的相互作用来维持稳态。细胞因子可通过增加或减少回路内特定结节的神经元兴奋性来扰动基底神经元,这会导致神经活动的变化和行为的改变。细胞因子可以调节感觉输入,整合枢纽中的神经元,从而影响最终的输出。
神经系统对免疫有多种调节作用的发现,使神经调节成为一个快速发展的领域,以针对目前使用药物治疗效果不佳的疾病。生物电子医学是近年来新兴的医学领域,通过直接刺激靶器官的外周神经,达到精准调控的作用。目前全球有上百万人遭受类风湿性关节炎、炎症性肠病、糖尿病、脑卒中、脊髓损伤和其他类型的以免疫紊乱和炎症为特征的慢性疾病。除了对炎症反射的电刺激之外,治疗失调的免疫反应和异常炎症的新方法已经从基础研究转化到临床研究中。通过探索炎症和自身免疫性疾病的情况下大脑神经元的电活动,对该信号进行解码,然后对其进行相应的调节以“纠正”免疫紊乱。记录和解码相应特定病原体,细胞因子或其他免疫分子的周围感觉神经元的特征性活动模式,将使我们完善新的“免疫神经图谱”。该研究可用于开发新的生物标志物,对传染性和炎性疾病的诊断和进展监测具有潜在的意义。因此,解密这些神经特征可以使基于免疫的神经调节成为可能。
针灸疗法作为一种外周的神经刺激疗法,通过刺激体表穴位治疗内脏疾病,这种刺激的神经编码和对内脏调控过程中的解码与神经电刺激疗法有异曲同工之妙。不同之处在于,针灸是一个基于体表刺激调动机体内稳态的调节,安全性高,同时作为体表刺激操作简单,不需要手术植入电极。
虽然针灸疗法可以通过激活神经系统调节免疫,但是通过免疫系统调节神经还是需要相应药物进行高效激活。目前已应用的CART疗法应用于肿瘤治疗,虽然特殊抗原的T淋巴细胞能够特异性地攻击肿瘤细胞,达到快速准确、精准地治疗肿瘤的目的,但也存在细胞因子释放综合征(CRS)等副作用。因此,针药结合治疗一方面通过针灸激活神经调节免疫,通过药物激活免疫调节神经,达到相互调节加强疗效作用;另一方面通过针灸降低药物的毒副作用,其治疗优势具有很大的发展潜力。