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第一节 糖脂代谢调节

糖脂代谢紊乱机制复杂,多种疾病可呈现出相似的病理核心,如何解决和正确认识这一类疾病的本质并开展精准防控,是针药结合调节糖脂代谢研究中需要厘清的首要问题。而糖代谢与脂代谢过程可相互影响,产生串扰作用,加剧临床诊断及治疗的困难,亦揭示多靶点治疗的必要性。

一、糖脂代谢紊乱

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是指由于肥胖、2型糖尿病、血脂紊乱等所致糖、脂、蛋白质等物质代谢异常的临床综合征,最终促发各种心脑血管疾病和糖尿病的发生和发展。由于MS概念的提出与丰富,使得许多具有代谢紊乱特征但彼此割裂的疾病被整合后集簇存在,关于各组分间交互作用的认识亦随之革新:提出肥胖是MS的中心环节,而糖调节受损/胰岛素抵抗是MS的主要病理机制,循环血中脂肪酸的异常累积是早期促发胰岛素抵抗的关键因素,而胰岛素抵抗将进一步影响脂肪、蛋白质的合成及储备。因此,糖脂代谢异常则可表现出糖调节受损或胰岛素抵抗及体重和脂肪分布异常、脂代谢紊乱,且糖脂代谢紊乱将直接或间接地影响其余各营养组分,对其进行合理管理与调控是维系健康的重要举措。郭姣团队基于胰岛素抵抗、神经-内分泌失调、炎症等共同病理环节,创新性地提出“糖脂代谢紊乱性疾病”的整合概念,强调多器官多系统共同致病的特点。其中,2型糖尿病、肥胖及高脂血症为糖脂代谢障碍的典型疾病。

糖尿病患者以罹患2型糖尿病最为常见,表现出典型的代谢障碍的症状,其产生原因在于胰岛β细胞和脂肪组织对慢性能量过量的反应不足,提示2型糖尿病的进展与脂肪堆积有关,即2型糖尿病与肥胖之间存在相互作用。肥胖属代谢性疾病,呈现出脂肪异常分布或过度蓄积的病理状态,其诊断强调脂代谢异常表现,而非机械地按照体重标准划分。能量摄入与消耗的调节失衡是肥胖产生的根本原因,而这种调节体系的影响因素复杂,除脂质的直接摄入外,糖耐量异常、遗传缺陷及中枢功能紊乱均可成为诱发肥胖病的危险因素。高脂血症指血浆中脂质的量和质的代谢紊乱,与糖尿病及肥胖关系密切。此类患者常因胰岛素抵抗诱发脂蛋白水解异常,而致血浆中胆固醇和(或)甘油三酯升高。研究亦指出早期肌肉胰岛素抵抗是2型糖尿病的高脂血症和过量脂肪积聚特征的病因。糖脂代谢紊乱性疾病亦包括脂肪肝、高血压病等,其核心病理相似,因此,在治疗靶点的选择上存在共性,常异病同治。综上,糖脂代谢存在多途径、多环节参与的特点,代谢紊乱可致多种疾病产生且可相互串扰,故其管理模式亦需多靶点共同调节。

二、糖脂代谢的调控模式及存在问题

积极防治糖脂代谢紊乱已成为当前一个刻不容缓的研究课题。糖脂代谢紊乱的临床应对要则在于纠正异常,降糖调脂,降低并发症的发生风险。由于体内慢性葡萄糖、脂质平衡紊乱可引起各种并发症,因此,糖尿病、肥胖及高脂血症等代谢性疾病的管理模式格外强调全方面的护理措施。虽调整饮食及生活方式(以低能量密度食物摄入为主结合锻炼)是管理代谢性疾病的基础,但仍有超过80%的患者无法仅通过饮食和生活方式的改变来实现糖脂代谢的有效控制,因此药物治疗仍是常规方案之一,如二甲双胍、磺脲类/格列奈类、噻唑烷二酮类、贝特类、他汀类和GLP-1受体激动剂/DPP-4抑制剂等。手术亦是治疗中重度代谢障碍的有效方法,如一项回顾性调查显示,在4年的随访时间内,胃旁路手术是有效减轻体重及治疗代谢综合征(糖尿病、血脂异常等各种代谢参数均明显改善)的手术。此外,个体化的营养处方制定有助于预防和干预糖脂代谢紊乱。综上,目前所实施的糖脂代谢调节方案为多元化模式,且由于糖脂代谢紊乱可引发多种进展性疾病,后期多联合用药等,因此药物靶点的选择、远期收益、患者依从性及经济因素等均为制定方案时需考虑的综合因素。

临床大数据显示利莫那班可产生精神方面的副作用,如加剧自杀倾向等;西布曲明增加心肌梗死、中风等心血管事件风险。因此,这些药物分别于2009年和2010年在全球范围内被停用。此外,用于治疗2型糖尿病的药物继发性失效并不少见。例如,在诊断为糖尿病后的3年内,约50%的患者将需要联合用药,因为单一药物控制不能有效维持糖化血红蛋白(HbA1c)目标值,而9年后,约75%的患者将需要多次治疗才能维持空腹血糖浓度<7.8mmol/L(140mg/dL)或HbA1c水平<7%。上述药物所存在的有效性或安全性问题限制了其临床使用,故亟需一种新的治疗手段介入以确保平稳有效地降糖调脂。为此世界卫生组织(WHO)建议各国采取有效措施预防和治疗糖尿病,并联合美国国立卫生研究院(NIH)发表报告称针灸可能是治疗糖尿病的有效手段。糖脂代谢是一个复杂的动态过程,在多种因子的参与下相互作用,密切关联完成重要生理功能,因此在制定糖脂代谢的调控方案时,亦需考虑到治疗手段的综合效应。上述药物靶向性虽相对较强,但缺乏对全身的广谱效应,若需针对多器官靶点治疗时,常联合用药,往往将降低患者的依从性并加重经济负担。而针药结合的诊疗模式对于糖尿病前期及糖尿病均展现出有益作用,且有助于平稳降脂、促进脂肪重新分布,降低肥胖及心血管意外的发生,无论从医疗还是经济角度而言,皆意义重大。 kvq6fRjgxJcaHaqEzCIua9Mq1d0havqh0P3meaxk2kKQuv1b6+aY6MHHfD1X/3Rr

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