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4 细胞的社交圈

以上介绍足以体现出细胞是一个功能十足的小家伙,可谓麻雀虽小,五脏俱全。但如果由此认为细胞是个狂妄自大、喜欢自娱自乐、不善于交际的家伙,那就大错特错了。事实上,虽然有一小部分细胞很腼腆、很内向,但大多数细胞都是“交际达人”,更甚者,有的细胞可以为了朋友“两肋插刀”。

为了高效地利用体内空间,所有的细胞之间几乎挤得无缝插针,由此可见每个细胞之间如胶似漆般的亲密关系。别看细胞与细胞之间排列得整整齐齐,它们可不光是背靠背或者面对面的关系,几乎每个细胞之间还会手拉手。而且这种拉手的方式可谓五花八门,有的松,有的紧,有时甚至还会通过拉手的方式来互相传递物品,互通有无。多数情况下,它们依赖于细胞膜表面镶嵌的蛋白质,而且这些蛋白质表面又抹了一层糖,从而使它们的黏性更强。想象一下,如果将不同浓度的糖水打翻了,用手指去抹的话,能很明显地感受到不同程度的黏稠感。基于不同模式的连接,既保证了细胞的整齐排列,又保证了细胞之间可以相互交流。一旦这种排列发生变化,细胞就会从原有的位置上溜走,溜走的后果时好时坏,也不见得全是坏事。有的时候,溜走的细胞会导致损伤产生;有的时候,溜走的细胞是为了去别处救急,不可一概而论。

因此,除了血液里的细胞在全身顺着血管流动外,其他的细胞也并不是全都被固定在某个位置一动不动。血细胞的移动很好理解,好似脑壳般大小的椰子跌落海中,顺着海浪流向世界各个角落。其他细胞如同海龟,没事时都是缩着脑袋和四肢,要么躺在沙滩上享受日光浴,要么窝在那里睡觉,只有饿的时候,才勉强动两下,或者需要迁徙时,才会顺着洋流远行。无论是在身体里,还是将这些细胞取出来进行体外培养,你都会发现它们完全是顽皮的小孩,不但喜欢到处乱跑,而且还具有特殊的本领,比如缩骨功。一旦细胞遇到比自己个头还小的通道,就会缩小身体钻过去,之后再恢复原状,十分神奇。尤其是那些方头方脑的家伙,它们的体形会发生明显的变化,先是棱角消失,变成椭圆形,之后又变成梭形,方便穿梭。至于它们是怎么移动的呢?它们主要靠细胞膜向外凸起,形成一个个细小的伪足,这些伪足很像八爪鱼,但是通常不止八条腿,一点一点地向前挪动它那肥大的身体。除此以外,它们很难抵御诱惑,一旦有了吸引它们的物质,就会拼了命地向这些诱惑移动,直到能够吃到这些美味,就像猫见到了咸鱼,狗闻到了肉骨头。

如何证明细胞可以挪动它那只有圆圆脑袋或大大屁股的身体的呢?我们知道老鼠是非常好动的小动物,不但速度快,而且还很聪明,只有猫、蛇和鹰等动物可以轻而易举地将其逮住,对于我们人来说,如果徒手去捕捉的话,难度犹如登天。神经生物学家们喜欢拿老鼠做实验,其中一个就是水迷宫实验。研究人员将一只老鼠丢在水池中,水池中再放置一个露出水面的平台,然后观察老鼠需要多长时间、游了哪些地方才找到可以休息的平台。他们先拍摄视频,然后利用计算机画出老鼠的游泳轨迹。一只正常的老鼠可以很轻松地找到这个救命的露台,而一些较笨的老鼠,其游泳轨迹简直就是一团乱麻。细胞生物学家采用同样的观察手段,给一个体外培养的细胞拍摄视频,然后再画出它的挪动轨迹。细胞的轨迹非常像老鼠在水迷宫里的游泳轨迹,有的是直线,有的是曲线,有的是一团乱麻,只不过前者慢如蜗牛,后者动如脱兔。曾经有人拍过一段视频,将一个细菌放在一个细胞旁边,细菌会因为布朗运动而不由自主地跑来跑去,这个细胞便跟在它后面撵,直至将这个细菌吞进肚子里才肯罢休,十分有趣。

对于自己的“左邻右舍”,细胞之间可以通过交头接耳或者稍微挪动一下身体达到相互交流的目的,那么对那些“远房亲戚”,细胞之间又是通过何种方式进行交流的呢?是采用古时的狼烟,还是发电报、打电话、网上沟通?想多了,这些都是我们人类独有的通讯手段,细胞可没有这些技能。但是,这也难不倒它们,为了和远处的细胞进行交流,它们会用吐泡泡的方式,将要传递的信息包裹在细胞膜内,形成一个封闭的泡泡,然后任其飘向远方。颇像小时候大家都爱玩的吹泡泡,泡泡有大有小,随着微风吹过,有的泡泡可以飘到很高、很远的地方。一旦到了新的地方,这些泡泡便会破裂或者和其他细胞的细胞膜融合,然后释放出包裹在里面的重要信息。在一次完美的长距离信息传递过程中,为了节省资源,一个泡泡里包含的信息往往不止一条,可能有几条、几十条,甚至上百条。为了有别于其他的沟通方式,人们给这些特殊的泡泡起了一个非常洋气的名字——外泌体。这便是爱吹泡泡的调皮细胞,而且几乎每一个细胞都是吹泡泡高手。

相较于细胞器的发现历史少则半个世纪,多则几个世纪,外泌体的发现尚不足40年。1983年,两个不同的研究组在一周之内相继报道在绵羊网织红细胞内发现了直径约为50微米的小泡泡。1985年,加拿大的罗斯·马梅卢克·约翰斯顿(Rose Mamelak Johnstone)将这些泡泡正式命名为外泌体。有趣的是,外泌体一词在4年前就已经被使用过,只不过当时并不是指这些泡泡而已。虽然外泌体早期在血细胞中被发现,但是,约翰斯顿等人陆陆续续地发现它们也存在于其他众多细胞类型中,并发挥重要的通讯作用。值得一提的是,我们在前面所提到的在细胞领域有过贡献的人物基本都是男性,约翰斯顿是为数不多的女性科学家之一。

约翰斯顿于1928年5月14日出生于波兰第三大城市罗兹的一个犹太家庭,不久后第二次世界大战爆发,全家逃难到加拿大的蒙特利尔。战后世界处于全面的经济衰退期,作为工薪阶级的移民在加拿大的日子更不好过,很多家庭都只能保证家里第一个孩子上学,弟弟妹妹只能辍学帮衬家里。虽然约翰斯顿在4个兄弟姐妹中排行第二,但得益于她的母亲是一位积极的女权主义者,她最终得以完成高中学业并顺利进入麦吉尔大学学习微生物学。在大学期间,她刻苦学习,多次获得奖学金,还换了一次专业,最终主修生物化学,并在22岁顺利毕业,25岁获得博士学位。此后,她正式步入科研行列,历经助理教授、副教授和教授。在工作期间,她并不是一帆风顺,深受当时的性别歧视影响,并为此开展了积极的斗争,直至67岁退休。回顾她的一生,她不但在专业领域取得了骄人的研究成绩,而且为提高女性在学术界中的地位做出了巨大贡献。

当然,也不是所有的信息都必须通过泡泡的形式才能进行传递,对于那些相对稳定的信息物质,细胞会直接把它们吐出去,任其在细胞外自行穿梭。这些信息物质要么可以提高其他细胞活性,要么可以促进其他细胞挪动位置,而且每一类都是一个大家族,拥有众多的家族成员,这些家族包括生长因子、细胞因子和激素等。曾经乃至现在,市场上总有一些商家打着细胞因子能够美容的高科技口号进行宣传,实际上用的就是这类细胞分泌因子的浓缩物。不同类型细胞分泌的因子往往存在很大的差异,因子的浓度更是千差万别,如何才能保证达到有效的浓度,是一个关键的问题。因为浓度太低,往往不能发挥足够的刺激或诱导作用;浓度太高的话,过强的刺激和诱导又会适得其反,导致细胞的命运发生恶性转变。因此,细胞分泌因子的使用绝对算得上是一把双刃剑。除此以外,细胞分泌物中还有一类关键的物质,那就是激素。细胞分泌因子主要是蛋白质类物质,而激素中部分为脂质类物质,并且激素的发现和应用远远要早于细胞分泌因子。最为大家所熟知的细胞分泌激素是生长激素和肾上腺素,前者与孩子的身高相关,情绪激动时的热血澎湃则是拜后者所赐。

除了蛋白质和脂类,细胞直接分泌的物质中还有一类也很皮实,那就是DNA。针对这些DNA的研究开创了无创DNA产前检测时代,让全球数以万计的孕妇受益。推开这扇时代大门的人是中国学者卢煜明,他也因此被称为无创DNA产前检测之父。至于他是如何发明这项技术的,则要从一次聚餐、一碗泡面和一场电影说起。

1963年10月12日,卢煜明出生于中国香港一个精神病专家和音乐老师组成的家庭中,得益于良好的家庭环境和父母的熏陶,他先后进入英国剑桥大学和牛津大学学习,花了10年时间,陆陆续续获得文学、医学、外科学和哲学相关的学士、硕士和博士学位。在这10年间,他首次接触到了当时前沿的技术聚合酶链式反应,简称为PCR,这是一种可以将少量的核酸在体外进行大量扩增的技术,如同复印机一般。而技术的学习并不是目的,只是手段。对于卢煜明来说,在接触并熟练掌握了PCR技术后,他一直在思考能否利用该技术检测孕妇体内的胎儿。为什么要做这件事呢?因为他在妇产科实习的时候发现,针对孕妇的产前检测主要采取羊水穿刺的方法,这项技术存在一定风险,可能会伤及胎儿。为此,他一直在思考是否有更好的检测方法。在和同学的一次聚餐中,大家在讨论所有年轻夫妻都喜欢讨论的话题——要不要小孩,喜欢男孩还是女孩。由于长期思考这些问题,卢煜明灵光闪现:如果胎儿是男孩,他的染色体就和他的母亲完全不一样,通过收集孕妇血液中的细胞,利用PCR技术检测其中的染色体片段,应该就能检测到。而且从来都没有人做过这个检测,卢煜明带着这个激动的想法说干就干。他利用PCR技术测试了19名孕妇,在其中12名中检测到了男性特征的细胞,而且她们最后确实生了男孩,没有检测到这类细胞的孕妇都生了女孩。这个发现最终在1989年发表于著名的临床研究类学术期刊《柳叶刀》。

1997年,香港回归,卢煜明学成回国。他本想继续之前的产前检测研究,但是苦于孕妇血液中的胎儿细胞较少,得到的检测结果往往不够准确,假阳性或假阴性的结果时常可见,这让他一筹莫展。直到他在学术期刊《自然医学》中看到其他学者关于癌症患者血液中肿瘤DNA检测的文章,他大受启发。因为从某种程度上来说,胎儿和肿瘤对于个体来说都是一个突然从无到有的产物,既然肿瘤细胞的DNA能够被检测到,没有理由检测不到一个三四斤重的胎儿的DNA。又带着一丝激动,他开始了孕妇中胎儿DNA的检测,但是这一次就没有那么幸运了,因为孕妇的血浆中充斥了太多的蛋白质和孕妇自身的DNA,受限于当时的技术条件,他很难提取到微量的胎儿DNA。“幸运之神总是眷顾有准备的人”这句话在他的身上得到了淋漓尽致的体现。这一次,他在煮公仔面的时候突发奇想,如果把孕妇的血液拿去煮一煮会发生什么情况呢?想法虽然天马行空,但是他真的去这么做了,并且结果出乎意料的好,胎儿DNA浓缩了10万倍。他再次在之前的著名医学期刊上发表了这一发现,首次报道在孕妇体内发现并成功检测到胎儿的游离DNA。就这样,从之前的一次聚餐到这次的一碗泡面,8年的坚持改写了产前检测历史,也改变了他的人生,从此各种荣誉纷至沓来。

荣誉没有阻止他的思考和前进的步伐,只是让他明白了什么叫“能力越大,责任越大”。在产前诊断中,最为重要的一个筛查是唐氏综合征筛查。而针对唐氏的筛查不是简单的定性,而是需要定量,对检测精度的要求更高。如何将前期建立的技术更好地应用于唐氏筛查以及其他遗传性疾病的筛查,是一块难啃的骨头。为此,他先后尝试了精确度更高的数字PCR技术以及可以直接读出DNA精准序列的技术,从而一步步将唐氏筛查的准确率提高到接近百分之百。在这之后,还有一个更大的目标在吸引他——其他遗传疾病的筛查,如果想要检测到它们,必须了解整个胎儿的DNA序列,想要做到这点,几乎是不可能完成的任务。直至2009年的一个夏天,卢煜明和夫人在电影院观看《哈利·波特》,当片头哈利的首字母H从屏幕上缓缓出现时,犹如一道闪电击中了他。H的形状酷似染色体的结构,他瞬间想到孩子的遗传物质一半来自爸爸,一半来自妈妈,如果有了父母的DNA数据,就可以拼接出胎儿的DNA碎片。2010年,他终于和团队在孕妇的血液中获得了胎儿的全部DNA图谱,在全面的无创产前诊断方向上又迈出了坚实的步伐。目前,无论是在产业界,还是在医疗界,该技术已经彻底转变为推动社会进步的巨轮,载着人类驶向更为美好的明天。

听完卢煜明针对细胞分泌物质检测的故事,想必大家一定激动不已了吧,这就是科技造福人类的力量。但并不是所有的故事都那么鼓舞人心,接下来要说的故事,一定会让你唏嘘不已。

去过医院体检或者看病的人应该都有这样的经历,无论疾病大小,医生一般都会建议我们抽几管血,等拿到检测报告后,再决定下一步的诊疗方案。由此可见,细胞分泌到血液中的物质检测已经成为看病时必不可少的一环。但是目前的检测流程还存在很多不足之处,首先,抽取患者的血液较多,其次,等待检测结果的时间较长,再次,一次检测的指标不多。如果有什么方法可以一次性解决上述多种问题,真的是十分了不起。一家位于美国硅谷,成立于2003年,名为希拉洛斯(Theranos)的公司就致力于解决上述问题。该公司的名称由英文单词“治疗(therapy)”和“检测(diagnosis)”掐头去尾后合并而成,公司的愿景是获取患者指尖的一滴血,真的是一滴血,通常为50微升,将其滴在一个和信用卡大小相仿的检测盒中,然后再放置于微波炉大小的机器中,在短暂的时间内,分析得到超过200项的检测指标。无论是血常规,还是肝功能、癌胚抗原等,统统不在话下。如果这个项目真的能实现,不但是对检测技术的革命,更是对治疗的极大帮助,绝对能够改写现有的诊疗体系。因此,公司在成立的短短几年内,便得到了美国政商两界众多名流的青睐、支持和参与,一个妥妥的全明星阵容。公司虽然没有一分钱的销售额,却获得了超过6亿美元的投资,估值更是超过90亿美元。它更是与全美最大的药品零售连锁店之一Walgreens建立了战略合作关系,任何人想要验血的话,不再需要去医院,只要去药店,随到随检,结果立等可取。正当一切都朝着美好的方向发展时,突然之间,大厦轰然倒塌。阳光下五彩缤纷的肥皂泡泡一下褪去了颜色,在空中破裂,变成雾花,消失得无影无踪。

一切犹如过山车,而坐在车里操纵这一切的人,正是伊丽莎白·安妮·霍姆斯(Elizabeth Anne Holmes)。小朋友经常被问到的一个问题是将来长大了想做什么,很多人的回答要么是老师、医生,要么就是不清楚。而小小的霍姆斯却非常明白自己想要什么,她想成为一个亿万富翁。因此,在她进入大学仅仅一年时,年仅19岁的她就带着一个不成熟的发明专利毅然退学,创立了我们刚刚提到的公司Theranos。由于她的母亲出生于美国最为富有的家族之一,父亲毕业于美国著名的西点军校,并经营一家不错的公司,得天独厚的富人圈生活和人脉让她轻而易举地拿到了首笔来自邻居的投资,并在日后借助其父亲的人脉,将不成熟的产品推广到军队应用,从而获得了政府的背书。如果光凭外界因素,希拉洛斯还是很难在创业公司遍地开花的硅谷占有一席之地。作为公司的创始人,年纪轻轻的霍姆斯还是有其过人之处的。她在公司采取了360°无死角的监控和全方位的管控,无论是走廊、生活区,还是研发区,以及电脑网络,只要有任何员工或外人对公司的产品提出质疑,哪怕是同事之间讨论产品,都会立马被驱逐,或收到她亲自发出并抄送给全体员工的邮件,而邮件的内容就是卷铺盖走人以及保密协议。在外人看来,一切似乎都是商业公司为了技术保密使然,事实却是金玉其外,败絮其中,生怕露馅。除此以外,霍姆斯展现出了超越同龄人的社交技能,无论是针对投资人还是合作公司,采取的策略都是利用一个谎言覆盖另一个谎言。由于有众多名流人士的撑腰,所以很多人都对她深信不疑,即便有少数人质疑,也是敢怒不敢言。而当谎言成为一种习惯之后,连她自己都可能信以为真,“假亦真时真亦假,真亦假时假亦真”。但是,作为一种直接服务于患者的产品,如果掺有水分,亏钱是小事,人命可是大事。当产品真刀真枪地应用时,不可靠的检测报告,夸大其词的效果,终究无法熄灭一线医疗机构和广大患者的怒火。

虽然大多数细胞之间相互连接和交换的物质有所差异,但基本属于常规物品,好比快递员配送的物品。但是有些非常特异的细胞却不做上面提及的任何事情,它们只专注于自己的本职工作,传递某一种类型的物质或信息,效率极高,相当于专业化的特种军事运输,这就是神经系统的神经元。由于神经元的形态发生了夸张的变化,已经不是传统意义上的圆形细胞,也不是方形或五角形细胞,而是一个身体带有多条长长的触手,而且每个触手上面又有多条细细的分支,在不同神经元的细小分支相互靠近的地方形成了局部的膨大,类似于两个圆盘靠在一起,相邻而又不接触。基于这样精细的结构,神经元在接收到外界信号和刺激的时候,会迅速地将其体内的物质——主要为神经递质和电流,从一个圆盘传递给下一个圆盘。这一传递速度堪称迅雷不及掩耳之势,绝对可以算得上体内冠军,从而保证我们拥有快速的反应能力。

正如前面所说,这些促进细胞之间相互交流和沟通的各种物质,在正常的情况下都在发挥它们自身的积极作用,而且无论是分泌的时间、空间,还是分泌量的多少,都受到了细胞的严格调控。一旦这些因素受到扰动,轻则导致炎症产生,重则导致严重的炎症风暴。对于刚刚经历新型冠状病毒肺炎疫情的人们,对后者绝对不会陌生,因为媒体的报道中常常提到的患者死亡原因之一,便是鼎鼎大名的细胞因子风暴。由于短期内急剧地产生大量的细胞因子,其他细胞无法正常处理,导致细胞功能紊乱及其所在器官衰竭,最后引起机体死亡。除此以外,在肿瘤的免疫治疗后期,患者死亡的重要原因之一也是细胞因子风暴。如同在炎炎夏日中,斜风细雨不须归的惬意自是不必多说,然而,一旦风雨骤然升级成暴风雨,一切便成了炼狱。

如果你问我,身体组织里到底是细胞多还是分泌物多,我也没法回答你,但是如果你要问,假设这些细胞都消失了,这些因子还会存在并发挥作用吗?我的答案是肯定的。细胞的分泌物中含有多种类型的物质,既有蛋白质和脂类,也有多糖。当它们混在一起的时候,往往又会相互作用、相互交联,从而为这些细胞提供立体的支架结构。当采用特殊的灌注技术将位于其中的细胞完全去除时,便获得了一个完整的脱细胞支架。由于这些支架保存了丰富的细胞分泌物,因此,如果重新在其中注入细胞的话,细胞犹如回到了老家,很容易形成一个新的组织或器官,而且可以用于移植治疗。除此以外,基于这些天然结构的模拟,科学家们已经可以采用人工合成或者3D打印技术在体外直接构建这类支架。支架的材料多种多样,为了更好地模拟细胞的分泌物,可以在这些材料中加入具有活性的因子,这便推动了细胞组织工程学的诞生。在这类支架材料中,最为出名的当数水凝胶,几乎占据了当今组织工程界的半壁江山。这是一种果冻样的物质,通过化学交联技术将多种不同长短和大小的化学分子连接起来,不但具有结构韧性,而且能够吸附维持生命所必需的水分。已有的科学研究表明,基于包含细胞因子的水凝胶种植不同类型的细胞,已经在脊髓损伤后的神经修复以及关节损伤后的恢复中展现出了非常可喜的进展,而这些疾病依靠传统的医疗手段几乎无药可救。

随着对细胞分泌物的深入了解,医学家们还用各种细胞因子来治疗疾病,让这些因子造福人类。当明确了不同因子的功能和它们所影响的细胞功能后,我们已经可以精准地利用单个细胞因子进行某种疾病的治疗。除此以外,还有一大类不容忽视的可分泌蛋白质,那就是抵抗外敌入侵的抗体。无论是细菌、病毒,还是其他“坏”细胞,我们体内的细胞都可以快速且精准地识别,从而分泌抗体,对抗这些入侵者。抗体主要在血细胞中生成,因此,一旦产生,便可以通过血管快速到达入侵部位,从而发挥疗效。作为起个大早,却赶个晚集的抗体治疗,其真正的春天才刚刚开始,随着生产技术的成熟、工艺的稳定和成本的降低,相信它作为前沿的生物治疗方法,一定会在不久的将来大放异彩,造福普通百姓。

细胞间的交流,还有一个大家最熟悉,但是尚不清楚的实例,便是我们的肠道细胞和大脑细胞之间的交流。当我们非常焦虑的时候,常常会感到肠胃不舒服;当我们的肠道感到难受时,又会反向影响我们的思考。越来越多的证据表明,这是两者之间通过细胞的分泌物,经过长长的体液循环,相互影响的结果。尤其是对于后者,英文中非常形象地用“肠胃感觉”(gut feeling)来表达“直觉”。

既然任何生物都具有生命周期,那么细胞也不例外。在完成它的使命之后,很多细胞会主动退出舞台,为后面新生的细胞提供上台表演的机会。他们退出的方式多彩多样,有坏死、凋亡、自噬等。如果说人有夕阳红,对于细胞来说似乎也是夕阳无限精彩。很多情况下,逝去的细胞不仅仅是消失,更像“落红不是无情物,化作春泥更护花”,它们表现出浓浓的情怀,滋养着周边的细胞,为它们提供营养。

刚刚提到的三种退出方式,对于细胞来说,有着不同的故事和不同的结局。

先来说一说最常见的死亡方式,即细胞坏死。如果将其与人类的死亡方式相比较的话,细胞坏死更像是被杀死,而且很多时候都是迫不得已,例如冷兵器时代的刀光剑影、战争时期的枪炮、和平时期的车祸等,结果往往都是血肉模糊,死相难看。对于细胞,如果遇到刀割火燎或者日本动漫人物奥特曼的光线照射,首先会发生细胞膜破裂,紧接着,一肚子的零部件如同哆啦A梦百宝箱般的口袋一样不受控制,往外蹦跶。突如其来的一切,对于周边的细胞来说可不是天上掉馅饼,它们实在无福消受,一系列的不良反应便接踵而来。

第二种死亡方式细胞凋亡,又被称为程序性细胞死亡。根据字面的意思很容易猜到细胞是按照一种程序,一步一步走向消亡,类似电脑程序,已经设置好,一旦启动,就可以按部就班地完成。这种死亡方式,如同人类的寿终正寝。相比于细胞坏死时的血雨腥风,这种主动的细胞死亡方式则显得温和许多。虽然细胞膜在这个时候没有破裂,但是它们会在不同的部位内陷或出芽,从而将一个完整的细胞分离成数目众多、不同大小、由细胞膜包裹着的一个个独立的小泡泡,每个泡泡包裹着不同的零部件,防止零部件泄露到外面。我们知道蝌蚪一出生是有尾巴的,在最终变成青蛙时,尾巴会逐渐消失,而不是一下子断掉。为什么会消失呢?这主要归因于尾巴里细胞的凋亡。因此,细胞程序性死亡对于机体的正常发育至关重要,不但有利于器官的生长,而且在每时每刻发生的细胞新旧交替中,更是发挥着无可替代的作用。

至于细胞凋亡的发现,主要归功于约翰·福克斯顿·罗斯·科尔(John Foxton Ross Kerr)。1962年,他在英国读博士时,导师给了他一个课题,让他检测肝脏的血管被结扎后肝组织皱缩的细胞变化过程。3年之后,他在这项工作中发现很多肝细胞出现了坏死,而有些细胞虽然没有坏死,但是也会分崩离析,最终消失殆尽,只是细胞膜没有破裂罢了。这个现象类似于坏死,却又不完全相同,因此,他将其称为坏死性皱缩。毕业后,他回到自己的家乡澳大利亚布里斯班的昆士兰大学,进一步采用电子显微镜,继续观察这种新的细胞死亡方式,并对囊泡的形成进行了详细的记录。1970年,英国阿伯丁大学病理系的罗伯特·柯里(Robert Currie)主任来到布里斯班进行短暂的交流访问,当科尔将他的电镜结果展示给柯里时,立刻引起了柯里的兴趣,并告诉科尔,他和安德鲁·威利(Andrew Wyllie)在肾脏组织中也观察到了类似的现象。在柯里的建议下,科尔来到阿伯丁大学和威利一起,在不同细胞类型和不同条件下对这一现象展开了更为细致的研究。1972年,三人共同署名发表论文,将这一现象取了个新的名字,叫细胞凋亡。至于为什么叫凋亡,是因为阿伯丁大学希腊语系的一位教授的建议。在希腊语中,凋亡意味着花瓣从花朵上凋零,或者树叶从树上飘落,非常形象地描述了他们观察到的现象。在起初的几年里,细胞凋亡并没有引起同行的关注,但是随着研究的深入,这一研究方向已经成为了细胞研究领域的主流方向之一。著名学者王晓东教授便在这个领域做出了卓越的贡献,为控制细胞的生死存亡找到了一把把关键的钥匙,并因此当选美国国家科学院院士,是改革开放后中国大陆留美人员中获此殊荣的第一人。

早在20世纪90年代中期,溶酶体的发现者迪夫就发现了细胞的自我吞噬现象,并将其命名为细胞自噬,但是并没有引起太多研究者的关注,直至一位悠闲一生的日本学者大隅良典(Yoshinori Ohsumi)的出现,才最终于不经意间将自噬从冷门推向热门。大隅良典1945年2月9日出生于第二次世界大战时的日本福冈,他出生后没多久,日本宣布投降,全国上下民不聊生。由于家庭贫困且缺乏食物,他自小就弱不禁风,在体育、艺术和文学等领域也是一无所长。但庆幸的是,广阔的大自然让他得以在田间、溪流和山野中快乐地玩耍,抓鱼捕鸟是他的家常便饭。除此以外,上大学的哥哥隔三岔五地给他带回来很多科普书籍,让他打发时间,同时开阔了视野,并对科学产生了兴趣。高中时,大隅良典看到各种奇怪的化学反应,一下子被吸引住了,并在进入东京大学时选择了化学专业。但是,很快他发现化学很无聊,于是转到了刚刚兴起的现代分子生物学专业。在他研究生时期,日本处于一个政治动荡的年代,各种社会运动时有发生,尤其是在东京地区。为了更好地专注于自己的研究,在博士研究生的第二年,他毅然从东京搬到京都大学,并在那里认识了自己的夫人,在26岁那年结了婚。毕业后,由于工作难找,在导师的建议和推荐下,他第一次离开日本,来到美国洛克菲勒大学从事博士后研究。然而,由于导师给他的研究方向是胚胎发育,和其博士期间针对大肠杆菌的研究大相径庭,他始终不得要领,实验进展缓慢,让他头痛不已。正在此时,实验室来了一个“玩”酵母的高手,他便更换了研究方向,和这个高手玩起了酵母。之后,他没有再如同猴子掰玉米一般,掰一个扔一个,而是终其一生沉浸在酵母的世界中。

32岁那年,大隅良典结束博士后工作,终于得到了一个回国工作的机会,在东京大学担任研究助理。虽然实验室上司从事大肠杆菌研究,但是上司人很好,所以他得以继续在那里玩自己的酵母,并在这段时间里,开始着手酵母里空泡的研究,这被大家认为是细胞中的垃圾箱,所以基本没人感兴趣。就这样,一晃10年过去了。43岁那年,他又有幸获得了东京大学的一个教职,终于建立了自己的独立研究小组。起初的实验室条件十分简陋,只有一台震荡仪、一台培养箱、一台分光光度计和一台光学显微镜。正是凭借这些仪器和为数不多的几位研究生的共同努力,他发现了控制酵母中空泡产生的关键基因,并在此后陆陆续续发现了几十个相关基因和这些基因的功能,从而将一直以来关于自噬现象的粗浅观察推向了更深层次,这也让他在71岁那年荣获诺贝尔生理学或医学奖。回顾这些发现,他将其归功于两个方面,一是自己好奇心的驱使,而不是哪些热门研究哪些,二是运气,因为酵母中的空泡足够大而且喜欢动来动去,让他得以利用简陋的光学显微镜就能够观察到,如果非要借助电子显微镜才能干活,他肯定是没戏的。如今,大隅良典还在从事自噬研究,只不过研究重点已经从酵母转向了动物细胞,希望将自噬与更多的疾病联系起来,早日造福于人类。 hy4jZMypYIkN9iKIprWCdhSn9fxLjfK8vP7OXr18nnbP/349TMhPMWvpemKPmCRQ

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