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这番赤裸裸的最后通牒，直接触及到了李斯的个人和家族命运，准确地击中了李斯致命弱点。
李斯本人年事已高，个人安危算不了什么，但赵高说到祸及子孙的话，就不能不叫这个风烛残年的老人为之担忧了。
公元前 210 年 10 月，秦始皇要去东南一带巡游，陪同的大臣有丞相李斯、宦官赵高等。他的少子胡亥年已弱冠，也想跟从父亲出游，便说道：“父皇，儿臣久居深官，想与父亲一起出游，开阔眼界，请父皇允准。”
“好。”秦始皇见胡亥一片诚心，笑眯眯地答应了。
庞大的车队又一次浩浩荡荡地开出函谷关，深秋的季节金风阵阵，咸阳通往东方的驰道上尘土飞扬。李斯坐在副车上，透过弥漫的尘埃，只见远处落木萧萧，寒鸦乱舞，这一切与始皇威严的车队仪仗极不相称，李斯总觉得有些不对头。
秦始皇此行从十月出发，沿途游山玩水，尽览名胜，直至第二年夏天才开始返回。行至平原律（今山东平原县南），秦始皇忽觉腹中阵阵疼痛，头上豆大的汗珠滚了下来。不一会儿，就昏迷了过去。
侍从大臣慌做一团，急忙找来太医。太医诊脉后，已知凶多吉少，但他深知秦始皇一生追求长生不老，最忌“死”字。太医恐怕触犯忌讳，只开了一个药方，一言不发。不料连用数副，竟毫不见效。
丞相李斯眼见得始皇病情日渐加重，又无良方，只得命令御官快马加鞭，希望早日返回京师。好不容易行至沙丘（今河北广宗西北），始皇病体更重，幸好此地有以前赵国的行宫，只得暂且住下。
此时始皇也知道自己不行了，便召李斯、赵高来到近前。李斯、赵高屏声敛气，侍立两旁，静静地等待始皇下诏。
秦始皇有气无力地说：“下诏给扶苏，令他速回咸阳主持丧事。”
“遵旨！”
李斯、赵高不敢怠慢，依言草就诏书。始皇未及过日，便已长逝。一代雄主，就此了结，时年五十岁。
秦始皇死时只有胡亥、李斯、赵高和五六个御前宦官在身边，其余随从官员都不知道。李斯认为皇上在外逝世，又没有正式确立太子，为防止宫中发生变乱，便严格封锁消息，把始皇的尸体安放在一辆既能保暖又能通风的车内。百官仍像往常一样呈告事务、进献食物，由宦官假托接皇帝命令批办处理有关文告。
此时，赵高顿生奸心，他深知公子扶苏与自己不合，而年少的胡亥和他很合得来。出于个人利害和不可告人的罪恶用心，他成功劝说胡亥，篡夺皇位。
终于胡亥同意夺取皇位，赵高的心情轻松多了。但胡亥还有些担心，他问：“现在父皇还没有发丧，丧礼也没有举办，怎么好去向丞相提及此事呢？”
赵高接口说道：“公子不必担扰，丞相之事由老臣负责。”说罢，便急冲冲地去找李斯。
李斯此时正处在焦虑中，他在考虑如果扶苏当了皇帝将会如何。扶苏具有儒家思想，常替百姓和知识分子说好话，因此先帝不太喜欢他。但他是嫡长子，现在又有先帝遗诏，将来的帝位恐怕非他莫属。如果这样，秦国传统的法家路线就要变成儒家路线，那他这个按法家思想办事的丞相不就成了个政治废物！
再说公子扶苏还有大将蒙恬兄弟做他的坚强后盾，三十余万大军手中在握，到时扶苏若想清除他们这些追随先帝的老臣简直易如反掌，将来自己能有什么作为呢？人在此时往往是越想越不着边际，越想越没有出路。
正当此时，赵高突然来找李斯。
赵高对李斯说：“先帝已去世，在弥留之际赐长子扶苏一封诏书，命令他会葬之后，继承皇位。现在这封诏书，我还没发出去，谁也不知道此事。如今立谁为太子就在我和你的一句话了，你看这事怎么办？”
李斯听完赵高这番单刀直入的话，大惊失色，立刻很严厉地指责赵高说：“你怎么可以口出这种亡国之言？这不是臣子应该议论的事情！”
赵高很镇定自若，并不惊慌，仍旧不动声色地对李斯说：“我只想问问你，你估计一下你的能力与蒙恬哪个更强？功劳哪个更大？哪个更有谋略？哪个更受扶苏的信任？”
赵高这一步紧似一步的逼问，句句刺到李斯的要害之处，李斯这个素以沉着冷静见称的人物，居然变得手足失措，有点失态了。
李斯惶然而怯惧地说：“这几个方面我都赶不上蒙恬，但你为什么这么穷追不舍地逼我呢？”赵高叹了口气，说：“我赵高只不过是一个宦官仆役，幸而能够粗知些刑狱文书，在秦宫中管事二十多年。二十多年中，从来没有见到功臣和退位的丞相，有封地和爵位传及到二世的，最终都是被诛杀而死。照这个规律来看，丞相恐怕是凶多吉少。”
说到这里，赵高顿了顿，摆出一副悲天悯人的样子，接着说：“皇帝有二十余子，其长子刚毅勇武，即位后，一定用其旧臣蒙恬为相，到那时君侯想怀通侯（最高一级爵位）之印，荣归故里，就没有机会了。相反，皇帝少子胡亥，我已经教习多年，从未见过他有过错误行为。他为人仁慈笃厚，口才虽不甚好，但头脑灵活，君侯拥立他为帝，那么丞相之位则非君莫属！”然而，李斯仍不为所动，严辞正告赵高说：“你赶快从这里滚回去，我奉皇上之诏，听上天之命，个人前途安危早已置之度外！”
赵高不达目的誓不罢休，说：“君侯向来办事果断神明，应该知道安可转危、危可化安的道理。如今君侯竟置安危于不顾，怎算得上果断神明呢？”
李斯仍绷着脸，但语调有所缓和，颇为动情地说：“我李斯不过是上蔡乡间的平民，蒙圣上提拔作了丞相，封为通侯，子孙都得到尊贵地位和优厚俸禄，我怎能辜负他呢！作为臣子应该忠于职守，请您不要再说了，免得我成为先帝的罪人。”
赵高说：“圣人都懂得因时变化，不守常规定则，方今天下都在胡亥和你我三人之手，君又何必死守忠臣之节呢？”
李斯沉默不语。
赵高看出了李斯的矛盾心理，进一步威胁说：“只要您与胡亥公子同心协力，就可以永保富贵；与我互相应和，这事就可以天衣无缝，不会出现什么差错。您要是听我的计策，不仅你可以长久享有侯爵的地位、俸禄，还可以传给子孙万代。现在你舍弃这个好计策不肯听从，那么连你的子孙都不免遭殃，我实在替你担心害怕呀！这里面的祸福，你要掂量掂量呀！”
这番赤裸裸的最后通牒，直接触及到了李斯的个人和家族命运，准确地击中了李斯致命弱点。
李斯本人年事已高，个人安危算不了什么，但赵高说到祸及子孙的话，就不能不叫这个风烛残年的老人为之担忧了。蓦地，少年时代所见的厕中鼠与仓中鼠的形象又回荡在他脑海。
空气顿时像是凝固了，时间也似乎停止了前进，只有窗外的蝉声在酷热的阳光底下拼命地叫唤。突然，李斯仰天长叹，眼中噙着一颗浑浊的老泪，无奈地听从了赵高的意思。
于是，李斯便与赵高合谋，伪造始皇给丞相的诏书，嘱他立胡亥为太子。同时，他们伪造了遗诏命扶苏和蒙恬自杀，军队由副将王离接管。他们在诏书的封口处盖上了皇帝的玺印，并派亲信送往上郡给扶苏、蒙恬。
扶苏拆开诏书一看，就哭着跑到里屋要自杀，蒙恬劝他请示一下再说，而使者连连催促，扶苏为人忠厚，当即自杀。蒙恬不愿死，使者把他交给狱吏，囚禁到阳周（陕西子长县西北），不久也被害死。使者回来做了汇报，胡亥、李斯和赵高大喜。
车驾回到咸阳，他们才给始皇发丧。太子胡亥继位，做了二世皇帝，李斯继任丞相，赵高担任郎中令，负责侍奉二世，掌握了实权。
胡亥是始皇二十多个儿子中的第 18 个儿子，对他而言，17 个兄长都是其帝位的严重威胁。
沙丘之谋虽然天衣无缝，但胡亥总是作贼心虚，登上帝位以后，总有惶惶不可终日的感觉。
一天，胡亥对赵高说：“人的生命十分短促，不过几十年而已。朕现在君临天下，只想在有生之年尽情享乐，稳坐天下。爱卿足智多谋，有什么办法吗？”
赵高一眼看穿了二世的心思，说：“陛下所言极是，贵为皇帝就应该如此。不过，沙丘的密谋，群公子和大臣们都有怀疑，群公子是您的兄长，大臣们又是先帝所任用的，现在陛下刚登位，这些人不服气，恐怕会出来叛乱。况且蒙恬虽然死了，而蒙毅还在外面带兵。我整天战战兢兢，惟恐出事，像这样，陛下怎么能纵情享乐呢？”
二世害怕了，急忙说：“这可该怎么办？”
赵高说：“依我看，只有用严刑峻法惩治有罪的人，诛灭不服的大臣，同时疏远兄弟姊妹，免掉先帝任用的旧臣。这些人清除后，再培植一批亲信，安插到关键部门让他们从内心感激陛下。这样，陛下就可以高枕无忧，恣意享受了！”
二世听从赵高的计策，便下令修订法律，加重刑罚。群臣和公子们有罪，就交给赵高审讯惩处。不长时间，就杀了蒙毅等许多旧臣，十二个公子在咸阳街头斩首，十个公主在杜县（陕西西安市南）被车裂，连坐被杀的人更是不可胜数。
法令和刑罚一天比一天严酷，群臣人人自危，百姓个个恐惧，想反叛的人很多。二世又修建阿房宫，修筑直道、驰道，赋税越来越多，劳役没完没了。于是陈胜、吴广便在大泽乡（安徽宿县东南）揭竿起义，东方的豪杰也纷纷起来反抗秦朝，自立为侯王。陈胜的军队一直打到鸿门（陕西临潼县东），才被击退。
当时，李斯的儿子李由作三川郡守，而起义军向西进攻，来去都经过三川地区，李由无法抵抗。等到章邯击破并赶走起义军，朝廷便接连派人到三川郡去调查，并责问李斯身为丞相，怎么能让盗赋猖狂到如此地步。李斯十分恐惧，又贪恋爵位俸禄，不如知何是好。
一天，李斯带着幼子和随员一同到咸阳郊外散步，以消除多日的苦闷。这是一个深秋的季节。李斯站在高高的土堆上，极目远眺，咸阳城里宫阙成群，错落有致，阿房宫里袅袅的香烟与落日的余辉相映成趣；回首近处熟透的水果，鲜红可爱，身边的幼子茁壮成长。仰望苍天，几朵金色的云朵悠闲飘忽，一群大雁排成“人”字，往南展翅飞翔。
李斯望着那领头的大雁，思索着当今动荡的局势，不禁喟然长叹，回首对随员和幼子说：“当今皇上就是这领头大雁，我们正是其侧翼飞行的小雁，大雁飞向哪里，我们也随之飞到哪里。一旦我们与领头之雁失去联络，便会成为孤鸿哀雁。”
李斯早就意识到皇帝对臣僚的绝对权威，他借大雁群飞时领头雁与小雁之关系，形象地向其幼子和随员道出了自己对君臣关系的认识，以及他目前的难堪处境。显然，要保住爵禄和荣誉，李斯绝不能失二世的欢心。
从郊外回家后，李斯的心灵全面扭曲了，他决意迎合胡亥。深夜，他掌灯提笔，专门给胡亥写了一封奏章。这道有名的奏章，历史上称为《劝行督责书》。它所表达的中心内容就是严刑酷法加独断专行，以便控制臣民，达到君主随心所欲、为所欲为的终极目标。
二世看了李斯的奏章后，心花怒放，十分欣赏，他觉得李斯对他是忠心耿耿，未怀二心的。
郎中令赵高，身居要职，把持着朝政大权，常因大臣不听从自己，滥杀无辜。他唯恐大臣入朝奏事，揭他老底，便生一计，使大臣有苦无处诉，有冤无处申。他对二世说：“陛下年轻，又刚即位，未必对什么事情都熟悉，如果坐在朝廷上听群臣奏事，偶尔有赏罚不当的地方，就会把短处暴露给大臣。不如深居宫中，等大臣们的报告转达上来后，再考虑研究处理办法。”二世采纳了这个建议，不再坐朝接见大臣，整天住在深宫，在歌舞声中打发时光。朝中政事，由赵高一人专断。
李斯对此很不满意，说了几句闲话。赵高知道后，就想个了恶毒的计策。
一天，赵高来找李斯说：“现在函谷关以东盗贼蜂起，而皇上还要加紧征发劳力修建阿房宫，搜集狗马之类无用的玩物。我想劝谏，可是地位低贱，不够资格。您是丞相，怎么不出面劝谏呢？”
李斯说：“是啊，我早就想劝谏了，但现在皇上不坐朝，住在深宫之中，我想说的话不好由别人传达，想要进见，又实在没机会呀！”
赵高装出一副认真而神秘的样子说：“您如果真要进谏，那我瞅皇上空闲的时候通知您。”于是，赵高便看准二世正和美女们欢宴取乐的时候，派人通知李斯：“皇上正闲着，可速来奏事。”
李斯立即来到宫门要求进见。二世正玩到兴头上，听说丞相求见，非常生气，说：“我平常闲着的时候，丞相从不见来，我今日正与众女玩乐，丞相却偏偏跑来奏事，这不是瞧不起我，故意让我难堪吗？”于是拒不接见。
接着，二世向赵高谈起此事，赵高装得十分惊讶，并乘机挑唆说：“这可太危险了！沙丘的密谋，有丞相参与，现在陛下立为皇帝，而丞相的地位没见提高，看他的意思可能是想割地为王哩！另外丞相在外面，权力比陛下还大啊！”赵高又说李斯的长子李由为三川郡守，与楚地的盗贼陈胜等有文书往来。
二世信从赵高的话，便立即派人再去调查核实李斯的儿子李由与盗贼勾结的情况。
不久，李斯便明白了事情的真相，知道是赵高有意害他，于是怒不可遏。当时二世去甘泉（陕西淳化县西）观看摔跤和滑稽表演，李斯不能求见，就上了一封奏书弹劾赵高。
二世看了这封奏书，不仅不以为然，反而对李斯更加恼恨。他派人把李斯召来，指着书信当面训斥说：“您这是干什么！赵高从前是个宦官，但他廉洁向善，忠诚不贰，才得到今天的地位，您却怀疑并诽谤他，这是为什么？况且我年轻丧父，缺乏管理国家的能力，不知道该怎样治理百姓，您的年纪又老，我不依靠赵高，又依靠谁呢？”
事情到了这个地步，李斯只得抗颜争辩说：“不对！赵高是个卑贱的小人，浅薄无知，贪得无厌，地位权势仅次于皇上，仍不满足，所以我说他是个危险人物，绝不是无端怀疑和诽谤。”二世早已被赵高的谗言和假象所迷惑，根本不听这一套。他竟害怕李斯杀掉他，就把这些话悄悄告诉了赵高。赵高显得非常委曲，哭丧着脸对二世说：“丞相的眼中钉只有我赵高一人，我要被他害死，他就真会谋权篡国了！”说完，然后又把一些捕风捉影的罪状栽到李斯身上，竭力煽起秦二世的仇恨。
胡亥害怕李斯把赵高杀了，自己没了依靠，就糊里糊涂地下命令说：“那就把李斯交给郎中令处治吧！”
赵高得到胡亥的许可，就以通敌谋反为罪名，把李斯关进了监狱。
李斯坐牢以后，赵高天天派人去拷打李斯，逼迫他承认通敌谋反是事实。李斯实在忍受不了疼痛，就招了供。
后来，李斯又给胡亥写了一封信，表白自己的功劳和忠诚，要求胡亥查明事实，给自己平反昭雪。但是，这封信没有送到胡亥那儿，反倒落在了赵高的手里。赵高把这封信扔到一边，还挖苦李斯说：“你现在是囚犯，哪能给皇帝上书呢？”
事后，赵高恐怕李斯再给胡亥上书，万一有机会把实情说给胡亥，自己的阴谋就落了空，便找来几个心腹装扮成胡亥派来的使者，让他们轮换着到监狱里去拷打李斯。只要李斯不承认通敌谋反，就加劲拷打。这样反复试验了几次，李斯吓得再也不敢说实话了。后来，到胡亥派人来审查定案的时候，李斯仍然认为是赵高派来的人，就照供不讳，承认通敌谋反是事实。胡亥听了很高兴，夸奖赵高说：“若没有郎中令，寡人几乎上了李斯的当！”
不久，赵高派去调查李由的人也回来了。他告诉赵高，李由在同刘邦、项羽做战的时候阵亡了。李由一死，无人对证，赵高就随便捏造了几条罪状，去向胡亥报告。胡亥马上下令，把李斯和他全家人一律处死。
李斯走出监狱，被拉到大街上，回头看了看他的二儿子，拉着他的手，痛哭流涕地说：“我现在想和你再牵着咱们家的那只大黄狗，一块儿到上蔡东门外去打野兔儿，还能办到吗？”他说完这句话，就被押到刑场上，被刽子手们腰斩了。
李斯留下了深深的遗憾，更留下了深刻的教训。他的才能算不上差，但人格十分低下。他是功臣，更是典型的政客和卑鄙的市侩。他从一个乡下平民而成为秦帝国的丞相，确实不很容易，但他不是坚守正道，而是阿顺暴君、附从奸邪，害友求宠，残民以逞，一再地出卖灵魂，屡行不义。他的所作所为，从根本上说来，都是以利己为宗旨，都是为了做粮仓中的老鼠。他经常玩弄权术，但结果却被别人的权术所玩弄；他开历史的玩笑，历史也对他开了个绝妙而残酷的玩笑，实在是自食其果。