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八七会议以后，中共中央进行了改组并决定将机关迁往上海。邓小平也于九十月间随同中央机关来到上海，并于是年12月间被任命为中央秘书长，协助周恩来等中央负责同志处理中央的日常工作。这一年，邓小平还不满二十四岁。
当时的上海，斗争形势十分复杂。自蒋介石发动四一二反革命政变后，这座著名的远东繁华都市，成了各种反革命力量麇集的地方。在敌人的眼皮底下，中国共产党人以极其秘密的活动方式，继续进行着惊心动魄的殊死斗争。
中央机关当时大都设在国民党反动势力较为薄弱的租界区内。其中比较有名的地方是四马路（今称福州路）天蟾舞台后面447号的楼上。当时，这幢房子的楼下是生黎医院，楼上就是挂着“福兴字庄”招牌的中共中央常设的活动地方。这家商号人称“熊老板”的熊瑾玎，真实身份是中央秘书处会计科主管，负责党的经费的管理工作。中央苏区送来的黄金、首饰等一般都是由他通过有关系的银行兑换成银票后，再分送到各有关地方。他的夫人朱端绶，则从事中央机关日常的杂务工作，为前来开会的人员服务。从1928年11月至1931年4月，中央政治局会议几乎都是在这里举行的。
当然，为了安全和保密工作的需要，中央机关还分散在其他好些地方，如当时同孚路柏德里700号一幢两楼两厅的房子、永安里135号的楼上、五马路的清河坊等都曾是中央机关活动过的地方。邓小平以杂货店、古董店老板的身份作掩护开展工作，穿着长袍，戴着礼帽，完全是一副有钱人的打扮。
在中央秘书长的任上，邓小平直接领导了中央机关秘书处的工作。秘书处下设文书、内交、外交、会计和翻译五个科，工作范围包括中央文件的刻印、密写、收发和分送，中央与顺直、满洲、湖南、湖北、广东、广西等地党组织的联系，以上海为中心的联系各地有关文件、钞票、干部、来往人员的全国秘密交通网，党的经费的收集、汇兑和管理，以及与共产国际的联系等。这些工作千头万绪，纷乱繁杂，但在邓小平这位年轻的中央秘书长的统一组织调度下，一切都进行得井然有序，有条不紊。这就有力地保证了中央机关在当时极其复杂的条件下的正常运转和中央政治局对各地的领导。
作为中央秘书长，邓小平所处的是一个承上启下的枢纽位置。他不仅主管政治局会议议程以及开会的时间、地点、出席者等方面的安排，列出每次会议讨论的议题，重要会议他还要兼作记录。邓小平在会上尽管发言不多，但一发言，往往见解深刻，能够说到关节点上。在一次讨论某些同志提出的争取一省或数省胜利的问题时，邓小平发表了经过一番深思熟虑后的见解。他提出，现在革命正处在低潮，我们刚刚组织起来，没有足够的武装，很难对国民党军队取得决定性的胜利。尽管当时赞同这种意见的人不多，但邓小平这番发言无疑给与会同志留下了深刻的印象。会议结束后，邓小平又需对中央政治局决定的事项进行逐项检查落实。处在这样一个特殊的岗位，邓小平的工作常常直接关系到中央机关及中央负责同志的安危。当时的上海，敌伪特务机关活动极其猖獗。中央负责同志住宿和办公的地方需要经常更换，互相之间只能通过秘书长来单线联系。尤其是在白色恐怖面前，一些人经不住考验，变节投敌，甚至领着敌人搜捕自己昔日的同志，如原担任中央总书记和负责中央领导同志安全保卫工作的向忠发、顾顺章就是这一类千古罪人。这就给保卫中央机关和中央负责同志的工作带来极大困难。邓小平胆大心细，偶遇突发事件总能当机立断，采取措施，进行及时有效的调度指挥，将损失减至最低限度。他自己也曾两次虎口脱险。
身处虎穴龙潭，面对千头万绪的工作，邓小平经受了各种严峻的考验。在实践的磨炼中，他的卓越的工作能力和组织领导才能也得以充分的展示与进一步提高。