第1章
生命的时钟

试想一下有这么一颗行星，它的大小类似于我们的地球，与恒星的距离也相似，自转稍快一点儿，一天约为20个小时。它被咸水浅海覆盖，没有陆地，只有一些星星点点的黑色玄武岩构成的岛屿探出水面。这颗行星的大气构成和现在我们居住的地球不同，它被潮湿且厚重的大气层覆盖，充斥着有毒气体——氮气、甲烷和二氧化碳。

这里没有氧气，毫无生命迹象。

这颗行星就是40亿年前地球的模样。这里一片蛮荒混沌，炙热，火山遍布，电闪雷鸣，一切都处于不稳定状态。

但这种情况即将发生改变。火山热喷口散落在较大的岛屿上，水在火山热喷口旁汇聚成池。覆盖在陨石和彗星背面的有机分子落在干燥的火山岩上，此时这些分子仍然只是分子，但当它们溶解在温水池中时，因为水池边的干湿循环作用，一种特殊的化学反应发生了。 随着核酸浓缩，它们变成聚合物，就像海边水坑里水蒸发形成盐晶体一样。这个世界首次出现RNA分子，即DNA的前身。当水池再次被填满时，原始的遗传物质被脂肪酸包裹，形成微小的肥皂泡样泡沫——最初的细胞膜。

用不了多久，或许只要一个星期，浅水池就会被数万亿个充斥着短链核酸的微小前体细胞形成的黄色泡沫覆盖，如今我们称这种前体细胞为基因。

大多数原始细胞被回收利用，但有些细胞存活了下来并开始进化，拥有了原始的代谢途径，最后RNA开始自我复制。此时即是生命的开端。生命已经形成，那就是一些充满遗传物质的脂肪酸肥皂泡样泡沫，它们开始争夺支配地位。因为这里根本没有足够的资源，所以只有最顽强的“肥皂泡”才能生存下来。

日复一日，这些微小的、零碎的生命形态开始进化为更加高级的形态，遍布于河流和湖泊之中。

随之而来的是一个新的挑战：漫长的旱季。在旱季，被这些“肥皂泡”覆盖的湖泊水位会下降几英尺，但雨季来临后，湖水又再次被填满。但有一年，受地球另一边异常猛烈的火山活动影响，雨季没有如期而至，云层转瞬即逝，湖水完全干涸，只留下一层厚厚的黄色硬壳覆盖在湖床上。

这是一个生态系统，它的生成不是由于每年湖水的涨落，而是因为为了生存而进行的残酷斗争。更重要的是，这是一场为未来而进行的战斗，因为生存下来的有机体将是未来所有生物——古核生物、细菌、真菌、植物及动物——的祖先。

在这片垂死的细胞群落中，每个细胞都在极其有限的营养和水分中挣扎求生，尽其所能地回应本能的繁殖召唤，从而产生了一个独特的物种，我们称之为“麦格纳明星”（Magna superstes），它在拉丁语中的意思是“伟大的幸存者”。

它看起来和当时其他的生物没有两样，但它具有一个明显的优势：它进化出了一种遗传生存机制。

在未来的亿万年里，将会产生更复杂的进化步骤，这种变化如此极端，以至于生命的完整分支都会出现。这些变化包括突变、插入、基因重组和基因从一个物种平移到另一个物种，这将创造具有双边对称性、立体视觉甚至意识的有机体。

相比之下，这一早期的进化步骤起初看起来相当简单，但这是一个回路，一个基因回路。

该回路是从基因A开始的，它是一位守护者，能够在艰难的日子里阻止细胞繁殖。这点是问题的关键所在，因为在早期的地球上，大多数时候生存环境都很严苛。该回路中还存在一个基因B，它编码一种沉默蛋白。这种沉默蛋白在生存条件好的时候会关闭基因A，这样细胞就可以在且只在它和它的后代可能存活的情况下自我复制。

基因本身并不像我们想象的那样神奇。湖泊里的所有生命都有这两个基因，但使得“麦格纳明星”与众不同的地方是：沉默基因B发生了变异，这赋予了它第二个功能——协助DNA的修复。细胞DNA断裂时，基因B编码的沉默蛋白从基因A中被释放，以协助DNA的修复，从而开启基因A。这种情况下，所有的交配行为和繁殖活动将被暂停，直到完成DNA修复。

这一点很重要，因为当DNA被破坏时，交配和繁殖活动是生物体最不应该做的事情。例如，在后来出现的多细胞生物中，当修复断裂的DNA时，不能停止细胞复制几乎肯定会导致遗传物质的丢失。这是因为在细胞分裂之前，DNA只从DNA上的一个附着点被分离出来，并把其余的DNA一起拖离。如果DNA断裂，染色体的一部分就会丢失或被复制。这些细胞很可能会死亡或不可控制地增殖，成为肿瘤。

有了一种可以修复DNA的新型沉默基因，“麦格纳明星”就有了优势。当DNA受损时，它会蓄势待发，然后复活。这种优势的目的就是生存下来。

这点非常有利，因为随后又来了一次对生命的打击。遥远太阳上暴发的强大宇宙射线正笼罩着地球，将那些生活在即将消失的湖水中的所有微生物的DNA撕碎。绝大多数微生物仍在继续分裂，好像什么都没发生过一样，没有意识到它们的基因组已经被破坏，复制将会害死它们。母细胞和子细胞之间共享的DNA数量不均，导致两者功能紊乱。最终，这种努力变为徒劳，所有细胞都死了，什么也没留下。

只有“麦格纳明星”活了下来。在宇宙射线大破坏的浩劫中，“麦格纳明星”做了一些不寻常的事情：蛋白质B从基因A中游离出来，以帮助修复DNA断裂处，基因A被激活，细胞几乎停止一切生命活动，将有限的能量转向修复被破坏的DNA。由于对繁衍后代的古老召唤视而不见，“麦格纳明星”得以幸存。

当最近一次旱季结束时，湖泊重新注满水，“麦格纳明星”就会醒来。现在它可以繁殖了。它一次又一次地这样做，成倍增长，进入新的生物群落，不断进化，创造一代又一代的新后代。

它们就是亚当和夏娃。

就像亚当和夏娃一样，我们不知道“麦格纳明星”是否真的存在过。但我过去25年的研究表明，我们今天看到的每一个生物都是这个伟大幸存者的产物，或者至少是一个非常像它的原始有机体的产物。我们基因中的化石记录在很大程度上证明了与我们共享这颗星球的每个生物仍然携带着这个古老的基因生存回路，基本形式或多或少是相同的。它存在于每一种植物、真菌和动物中。

我们人类身体中也携带着这种基因。

我认为这个基因回路之所以被保留下来，是因为它是一个相当简单而绝妙的解决方案，可以更好地确保携带这一回路的有机体生存下来。从本质来讲，它是一种原始的生存工具，能将能量转移到最需要的地方，当这个世界上的各类生存挑战来临时，它能对基因组受到的破坏进行修复，而只有在环境适宜时才允许复制。

它是如此简单和强大，它不仅确保了生命在地球上得以延续，而且无论宇宙怎么风云变幻，都确保了地球上的化学生存回路由父母传给后代，不断变化并稳定地改善，帮助生命延续数十亿年。在许多情况下，它还将个体生命的寿命延长到了超过它们实际需要的时间。

人类的身体虽然不完美，仍在进化中，但携带着一种先进的生存回路，这种回路可以让身体在生育期之后延续几十年的生命力。但是推测人类长长的寿命为什么最先进化出来是一个非常有趣的问题——代代相传是一个极具吸引力的理论，如果我们在分子尺度上存在混乱，那么我们能活30秒都算得上奇迹，更不用说进入生育期，也谈不上活到80岁了。

但我们做到了，我们奇迹般地做到了。因为我们是伟大幸存者的后代，所以我们是伟大的幸存者。

但是鱼与熊掌不可兼得，因为我们是最古老的祖先经历一系列突变后的后代，我们身体中存在的这种回路也是我们衰老的原因。

是的，那个唯一的推断是正确的：这就是根源所在。

万事皆有因

如果你对衰老只有一个原因的观点感到吃惊，那么你不是唯一有这种感受的人。如果你对为什么我们会变老一无所知，那也很正常。很多生物学家也没过多地思考过这个问题，即使是老年病学专家、专门研究衰老的医生也常常不问“为什么我们会衰老”这个问题，他们只是在想办法改善衰老导致的后果。

这不是只在衰老领域才存在的“近视”。就像在20世纪60年代末，对抗癌症就是对抗它的症状，关于癌症产生的原因并没有一个统一的解释，所以医生能做的就是尽可能地切除肿瘤，并且花很多时间让病人把他们的后事安排好。因为当我们无法解释某件事情的时候，我们就会认为它是“自然而然”出现的。

20世纪70年代，分子生物学家彼得·沃格特（Peter Vogt）和彼得·迪斯贝格（Peter Duesberg）发现了导致癌症的突变基因。这些所谓的“致癌基因”颠覆了整个癌症研究的模式。药物研发人员有了新方向：由基因编码的肿瘤诱导蛋白，比如BRAF、HER2和BCR ABL。通过研发专门阻断肿瘤生长蛋白的化学物质来攻克遗传导致的癌症，我们最终可以不再使用放射疗法和有毒化疗药物，同时不伤害正常细胞。当然，在此后的几十年里，我们尚未治愈所有类型的癌症，但我们相信这是有可能实现的。

事实上，在越来越多的癌症研究者中，乐观主义者比比皆是。而这种希望正是美国前总统奥巴马于2016年最后一次发表的国情咨文中最令人难忘的部分。

“为了我们失去的亲人，为了我们仍能挽救的家庭，让我们把美国打造成一个能够彻底治愈癌症的国家。”奥巴马站在众议院会议厅里这样说道，并呼吁进行“癌症登月计划”。当他讲述时任副总统拜登的儿子博·拜登于2015年死于脑癌的时候，即使是民主党的一些政治宿敌也不禁落泪。

在随后的几天和几周里，许多癌症专家指出奥巴马-拜登政府终结癌症所需的时间将远远超过一年，然而这些专家中很少有人说这是绝对做不到的。因为在短短几十年里，我们完全改变了对癌症的看法，我们不再认为它是人在一生中无法避免的部分。

在过去十年里，最有希望的突破之一是免疫检查点疗法（或简称为“免疫疗法”）。免疫T细胞不断地在我们的身体中巡逻，寻找“流氓细胞”，在它们增殖成为肿瘤之前识别并杀死它们。如果没有T细胞，我们都会在20多岁时就患上癌症。但是流氓癌细胞进化出了欺骗“癌细胞侦察兵”T细胞的方法，因此它们能继续恣意地增殖。最新且最有效的免疫治疗药物可与癌细胞表面的蛋白质结合，这相当于脱掉了癌细胞穿着的隐身衣，有助于T细胞识别并杀死癌细胞。虽然目前只有不到10%的癌症患者受益于免疫治疗，但因为目前有几百项临床试验正在进行，这一数字应该会增加。

我们持续围剿一种曾被我们视为宿命的疾病，每年投入数十亿美元进行研究，目前这项努力正在逐步取得成效。曾经致命的癌症，现在的生存率正在急剧上升。由于BRAF抑制剂和免疫疗法的联合应用，黑色素瘤脑转移（最致命的癌症之一）患者的生存率2011年以来提高了91%。1991-2016年，美国癌症患者整体死亡率下降了27%，并且还在下降。 这是以数百万人的生命来衡量的胜利。

如今对衰老的研究与20世纪60年代的癌症研究处于相似的阶段，我们对衰老是怎么一回事以及它对我们的影响有着深刻的了解，并且对它的根本成因和研究困境达成了新的共识。表面上看，衰老将不再是不治之症，治愈它远比治愈癌症容易。

直到20世纪下半叶，人们还普遍认为有机体会变老和死亡“对物种有益”——这一观点最早可以追溯到亚里士多德。这个观点给人的感觉很直观，它是大多数人在茶余饭后提出的解释。 但这绝对是错误的，我们死亡绝不是为了给下一代让路。

20世纪50年代，进化论中的“群体选择”概念已经过时，这促使J. B. S.霍尔丹、彼得·B.梅达瓦和乔治·C.威廉斯这三位进化生物学家提出了一些关于我们为什么衰老的重要观点。他们一致认为，在长寿问题上，所有个体都是各顾各的。在自私基因的驱使下，只要不死，这些个体就会尽可能久地、尽可能快地不断繁殖。［然而，在某些情况下，他们太急迫了，就像我的曾祖父、匈牙利编剧米克洛斯·维特兹（Miklós Vitéz）一样，在新婚之夜向他的新娘证明自己比实际年龄年轻45岁。］

如果连我们的基因都不想死，那为什么我们不能长生？这三位生物学家认为，我们经历衰老是因为当我们18岁时，强健体魄所需的自然选择力可能很强，但当我们40岁时，这些力量会迅速减弱，因为到那时，我们可能已经在足够的程度上复制了自私的基因，以确保它们能存活下来。最终，自然选择的力量变为零。基因会继续延续，但我们没有。

梅达瓦是一个非常善于言辞的人，他阐述了一个被称为“拮抗性多效基因”的微妙理论。简单地说，在我们年轻的时候帮助我们繁殖的基因不只是随着年龄的增长变得不那么有用，到我们老的时候还会反咬我们一口。

20年后，纽卡斯尔大学的托马斯·柯克伍德根据生物体的可利用资源来解释我们为什么会衰老这个问题。这一观点被称为“可抛弃体细胞假说”，它基于这样一个事实，即对物种来说，可用资源（能量、营养、水）总是有限的。因此，它们会进化到介于两种截然不同的生命方式之间的某个点：要么快速繁殖并早逝，要么缓慢繁殖并维持你的躯体（也就是身体）。柯克伍德认为有机体无法既快速繁殖又保持身体健康、强壮——根本就没有足够的能量同时做这两件事情。换一种方式说，在生命史上，对于任何一种存在基因突变的物种，这种突变使它快速生长又试图让它活得久，会让它很快耗尽资源，因此它就被从基因库中淘汰了。

柯克伍德的理论是通过假想来论证的，但有可能真的存在这样的事例。假设你是一只很小的啮齿动物，很可能被一只猛禽捕食。正因如此，你需要像你的父母和你父母的父母一样，迅速地将你的遗传物质传递给下一代。因为你的祖先很可能难逃很快被捕食的命运（你也是如此），所以本可以让身体长寿的基因组合并没有在你的物种中得到强化。

相反，现在把你想象成食物链顶端的一只猛禽。因为你在食物链的顶端，你的基因——实际上是你祖先的基因——可以造就一副健壮、长寿的躯体，可以繁殖几十年。但它们使你每年只能够养育两只雏鸟。

柯克伍德的假说解释了为什么老鼠只能活3年，而有些鸟类能活100年。 它也相当完美地解释了北美绿蜥蜴的现象：这种动物几十年前来到日本岛屿上，因为这里没有捕食它的天敌，它正在进化出我们所说的更长的寿命上限。

这些理论与我们观察到的结果吻合，并且被普遍接受。个体不会永生，因为自然选择不会让它们在这个世界上永生。在这个世界上，现有个体的构造能够很好地传递身体的自私基因，而且由于所有物种的生存资源都是有限的，它们通过进化来分配可利用的能量，要么用于繁殖，要么用于长寿，两者不可兼得。“麦格纳明星”也是如此，所有在这颗星球上生活过的物种都是如此。

所有生物都一样，只有一个例外——智人。

智人凭借其相对较大的大脑和繁荣的文明来克服进化导致的不利结果——四肢虚弱、对寒冷敏感、嗅觉差、只在白天和可见光谱下视觉良好，这种高度不寻常的物种在不断创新。他已经能够做到食物、营养和水自给自足，同时减少因捕食、恶劣天气、传染病和战争造成的死亡。这些因素都曾经限制他进化出更长的寿命。当这些因素被消除后，几百万年的进化可能会使他的寿命翻倍，使他更接近其他一些处于食物链顶端的物种的寿命上限。但不需要等那么久，完全不需要等那么久，因为这个物种正在孜孜不倦地工作，发明药物和技术以使其具有更长寿物种的生命活力，从字面上说，他正在致力于解决进化未能提供的东西。

我们为何衰老

如果不了解气流、负压和风洞，莱特兄弟就制造不出飞机。如果没有对冶金、液态燃烧、计算机的了解，以及在某种程度上对月球不是由绿奶酪构成的这一判断的自信，美国也不可能把人类送上月球。

同样，如果我们想在减轻衰老带来的痛苦上取得真正的进展，我们就需要一个关于衰老成因的统一解释，这个解释不是仅仅停留在进化层面，而是能追根溯源的。

但从根本上解释衰老的成因并非易事。它必须满足所有已知的物理定律、化学定律，并与数百年来的生物学观测结果一致。它需要涵盖一个分子大小和一粒沙子大小之间最难理解的世界 ，解释那些曾经存在的最简单和最复杂的生命机器。

因此，毫不奇怪，尽管我们不缺乏尝试，但从来没出现过一个关于衰老的统一理论，至少没有出现过一个经得起推敲的理论。

彼得·梅达瓦和利奥·西拉德单独提出了一个假说，即衰老是由DNA损伤和遗传信息丢失引起的。梅达瓦毕生从事生物学研究，致力于免疫学研究并获得了诺贝尔奖。和他不同，西拉德以一种迂回的方式来研究生物学，这位出生于布达佩斯的博学大师和发明家过着游牧般的生活，没有固定的工作和住所，他更愿意和那些能满足他对人类重大课题的好奇心的同事待在一起。在他职业生涯的早期，他是核物理学的先驱，也是“曼哈顿计划”的创始人，它开创了原子战争时代。无数生命因他的工作而逝去，他深感惶恐，心灵备受折磨的他转而去研究如何最大限度地延长寿命。

20世纪五六十年代，科学家和公众都接受了突变累积导致衰老的观点，当时辐射对人类DNA的影响已经在人们的观念中扎根。但是，虽然我们非常肯定辐射会造成细胞出现各种问题，但它只会产生我们在衰老过程中观察到的一部分体征和症状 ，因此这一观点不能被视为普遍的理论。

1963年，英国生物学家莱斯利·奥格尔（Leslie Orgel）带着他的“错误灾难假说”加入了这场争论。该假说认为，DNA在复制过程中犯下的错误会导致基因突变，包括制造复制DNA的蛋白机制所需的基因。这个过程逐步扰乱那些相同的过程，不断地自我增殖，直到一个人的基因组被错误地复制到毁灭。

大约在西拉德专注于辐射层面研究的同时，壳牌石油公司的化学家德纳姆·哈曼也在原子层面深入思考，尽管他们所采用的方式不同。哈曼在斯坦福大学完成了医学院的学业，他提出了“衰老自由基理论”，该理论把衰老归咎于细胞内不成对的电子，这些电子通过氧化破坏DNA，尤其是在线粒体中的氧化，因为这是产生大多数自由基的地方。 哈曼用他一生中的大部分时间来验证这个理论。

我很高兴在2013年见到了哈曼一家。他的妻子告诉我，哈曼教授一生中大部分时间都在服用大剂量的硫辛酸来抑制自由基。鉴于他90多岁时还在孜孜不倦地进行研究，我认为服用硫辛酸至少没有给他造成什么伤害。

20世纪七八十年代，哈曼和数百名研究人员对抗氧化剂能否延长动物的寿命进行了验证，总体结果令人失望。虽然哈曼成功地增加了啮齿类动物的平均寿命，例如通过在食物中添加丁羟甲苯，但是没有一种动物的极限寿命增加了。换句话说，一组被研究动物的平均寿命可能会延长几周，但没有一只动物创造了个体寿命的最高纪录。科学研究自此证明了从富含抗氧化剂的饮食中获得的积极健康效应更可能是通过刺激身体对衰老的天然防御能力来实现的，包括促进产生身体中消除自由基的酶，而不是因为抗氧化剂本身的作用。

如果说旧习难改，那么自由基学说就是海洛因。十多年前，这一理论被我所在领域的科学家们推翻了，然而，药物和饮料的供应商仍然广泛地沿用这一理论，因为其背后是全球30亿美元的产业。 因为有这些广告宣传，所以60%以上的美国消费者仍在寻找富含抗氧化剂的食品和饮料就不奇怪了。

自由基的确会引起突变。是的，这点很确定。你可以发现大量的突变，特别是在那些暴露于外界的细胞中 和老年人的线粒体基因组中。线粒体衰退无疑是衰老的一个标志，并会导致器官功能的改变。但单是突变，特别是细胞核基因组的突变是否会引起衰老，就与越来越多的相反证据产生了冲突。

阿兰·理查森（Arlan Richardson）和霍利·范·雷曼（Holly Van Remmen）在得克萨斯大学圣安东尼奥分校花了大约10年的时间，验证老鼠体内自由基损伤或突变的增加是否会导致衰老，结果发现并不会导致衰老。 我的实验室和其他实验室已经证明了恢复年老的老鼠体内的线粒体功能是非常容易的事情，这表明衰老并不主要由线粒体DNA的突变引起，至少在生命的后期是这样的。

尽管关于细胞核DNA突变在衰老中的作用的讨论还在继续，但有一个事实——一个很难反驳的事实与所有这些理论矛盾。

具有讽刺意味的是，正是西拉德在1960年提出了克隆人类细胞的方法，终结了他自己的理论。 克隆为我们提供了突变是否会导致衰老的答案。如果年老的细胞确实失去了重要的遗传信息，从而导致衰老，那我们就不应该用年老的动物来克隆新的个体。因为那样的话，克隆动物生来就老。

克隆动物早衰是一个错误的观念。媒体一直在广泛宣扬这个观点，甚至美国国立卫生研究院的网站上也这么说。 是的，爱丁堡大学罗斯林研究所的基思·坎贝尔和伊恩·维尔穆特创造的第一只克隆羊多莉的确只活到了绵羊正常寿命的一半，并死于一种进行性肺病。但对其遗体的全面分析显示，没有任何迹象表明它真的过早衰老。 与此同时，已被克隆并证明寿命正常、健康的动物物种名单现在包括山羊、绵羊、老鼠和奶牛。

由于细胞核移植在克隆中发挥了作用，我们可以满怀自信地说，衰老不是由细胞核DNA突变引起的。当然，体内的一些细胞可能不会发生突变，而这些细胞最终会被成功克隆，但这种可能性微乎其微。最简单的解释是，年老的动物保留了所有必要的遗传信息，以产生一只全新的健康动物，突变并不是衰老的主要原因。

对这些杰出的研究人员来说，他们的理论没有经受住时间的考验当然不是什么丢面子的事情。大多数科学都是这样的，也许最终所有科学都是这样的。在《科学革命的结构》一书中，托马斯·库恩指出，科学发现从来就不是无懈可击的，它要经受住各个演变过程中可预测阶段的考验。当一种理论成功地解释了以前世界上无法解释的现象时，它就成了科学家用来探索更多新知的工具。

然而，不可避免的是，新发现会导致新问题，而这些问题并不能完全从理论层面来解释，并且它们会引发更多的问题。当科学家试图尽可能少地调整它，以解释无法解释的原因时，这个模型很快就会进入危机模式。

当我们对前几代人保守的旧观点不断提出新的疑问时，危机模式在科学界一直被视为一个迷人的时刻，但它不适合胆小的人。混乱最终被一种范式转换取代，一种新的公认的模型出现了，这种模型能够比旧模型解释更多的问题。

这是大约10年前发生的事情，因为衰老研究领域领军科学家的观点开始和一种新的模型融合，这种模型暗示了许多杰出研究者一直在苦苦找寻导致衰老的原因，其实是因为并没有唯一的答案。

在这个更微妙的观点中，衰老和随之而来的疾病是衰老的多重“特征”的结果：

·损伤引起的基因组不稳定性

·染色体末端的防护帽——端粒的磨损

·控制基因开关的表观基因组的改变

·健康蛋白质维持失败，又称蛋白质内稳态丧失

·由代谢变化引起的营养感应失调

·线粒体功能障碍

·感染健康细胞的僵尸细胞堆积

·干细胞耗竭

·细胞间信息交换改变与炎症分子的产生

研究人员开始谨慎地认同：解决这些特征，你就能延缓衰老；延缓衰老，就能预防疾病；预防疾病，就能对抗死亡。

以干细胞为例，干细胞有可能生成许多其他类型的细胞。如果我们能阻止这些未分化的细胞枯竭，它们就能继续产生治愈受损组织和对抗各种疾病所必需的所有分化细胞。

同时，我们正在提高骨髓移植的接受率。骨髓移植是最常见的干细胞治疗方式，可用干细胞治疗关节炎、1型糖尿病、视力衰退，以及阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。这些以干细胞为基础的介入治疗方法致力于将人类的寿命延长数年。

或者以衰老细胞为例，它们已经到了分裂能力的极限，却拒绝死亡，继续发出使周围细胞发炎的恐慌信号。如果我们能够杀死衰老细胞，或者首先阻止它们累积，我们就能让我们的组织更健康、活得更久。

这也同样可以用来对抗端粒损耗、蛋白质内稳态衰退及其他所有的特征。每个问题都可以一步一步地解决，一次解决一点儿，以帮助我们延长人类的健康寿命。

在过去的25年中，研究人员倾注了越来越多的精力来解决所有这些特征。一个广泛的共识形成了：这将是减轻那些正在衰老之人的痛苦和折磨的最佳方案。

毫无疑问，虽然这些特征的清单有待进一步完善，但这些特征在创造一个更强有力的对策，以使人类获得更长寿、更健康的生命。介入治疗方法旨在延缓上述特征中的某一项，可能会给我们的生命带来数年的健康。如果我们能解决所有这些问题，那么回报可能是平均寿命显著提高。

那么如何解决寿命上限的问题？光解决这些特征可能还不够。

但是，得益于数个世纪的知识积累，每天分析成千上万种潜在药物的机器人，每天读取数百万个基因的测序机器，以及处理数万亿字节数据的运算能力，科学正以前所未有的速度发展，这些东西在10年前是难以想象的。关于衰老的理论，几十年来一直在被慢慢打破，现在验证和反驳它变得更加容易。

一场新的思维转变正再次进行，虽然它现在还处于早期阶段。我们再次发现自己处在了一个混乱的时期，我们仍然非常确定这些特征是衰老及其无数症状的准确指标，却无法解释为什么这些特征会首先出现。

现在是时候来回答这个非常古老的问题了。

现在，给任何事情找到一个公认的解释，都不可能一夜之间实现，更别提像衰老这样复杂的事情。任何试图解释衰老的理论不仅要经得起科学的检验，而且必须为衰老理论的每个核心内容提供合理的解释。例如，一个似乎为细胞衰老而不是干细胞耗竭提供了解释的公认假设，就不能解释衰老的原因。

然而，我相信这个答案（衰老的原因）存在于所有这些特征的上游。是的，我们衰老的唯一原因。

衰老，简而言之，是信息的丢失。

你或许认为信息的丢失是西拉德和梅达瓦单独提出的观点的一个重要组成部分，但这是错误的，因为他们的观点集中在遗传信息的丢失上。

生物学中有两种信息，它们的编码方式完全不同。我尊敬的前辈们所理解的第一种信息是数字信息。正如你可能知道的，数字信息基于一组有限的可能值，在这种情况下，它不是以两种碱基或二进制的形式被编码为0和1，而是以四进制或四种碱基的形式被编码为腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤，也就是DNA的核苷酸A、T、C、G。

因为DNA是数字的，所以它是储存和复制信息的可靠方式。事实上，它可以一次又一次地以极高的精度被复制，原理上与存储在计算机存储器或DVD（数字激光视盘）上的数字信息没有区别。

DNA的生命力也很顽强。当我第一次在实验室工作时，我震惊于这种“生命分子”怎么能在沸水中存活数小时，并激动地发现我们可以从至少有4万年历史的尼安德特人的遗骸中找到它。 数字存储的优势解释了为什么在过去40亿年中，核酸链一直是生物界的存储分子。

人体中的另一种信息是模拟信息。

我们对人体内的模拟信息知之甚少。一部分原因是它对科学来说是新生事物，另一部分原因是它很少被用信息术语描述，尽管在遗传学家注意到他们培养的植物中存在奇怪的非遗传效应的时候，它最初就是被这样描述的。

今天，模拟信息通常被称为“表观基因组”，是指不能通过基因途径传播的可遗传性状。

“表观遗传学”一词最早是由康拉德·H.沃丁顿于1942年提出的，他是英国发育生物学家，当时在剑桥大学工作。在过去的10年里，“表观遗传学”这个词的含义已经拓展到与遗传学关系较小的生物学领域，包括胚胎发育、基因交换网络、DNA包装蛋白的化学修饰，这让哈佛医学院我所在院系的传统遗传学家很懊恼。

与遗传信息以DNA形式存储一样，表观遗传信息也存储在一种叫作“染色质”的结构中。细胞中的DNA不是杂乱无章地排列在一起的，而是包裹在一种叫作“组蛋白”的蛋白质小球上。这些小球串起来形成环状结构，就像你在私家车道上清洗浇花水管时会把水管圈成一堆。如果你用染色体的两端玩拔河游戏，你会得到6英尺长的“DNA串”，上面有成千上万个组蛋白。如果你能通过某种方式将DNA的一端插入电源插座，让组蛋白一闪一闪地发光，那么仅仅几个细胞就可以代替你的节日灯。

表观遗传信息的存储和复制对复杂的生命来说是必不可少的。说到复杂的生命，我指的是任何由两个以上细胞组成的生物：黏菌、水母、蠕虫、果蝇，当然还有像我们这样的哺乳动物。表观遗传信息将单个受精卵编配成由260亿个细胞组成的人类新生儿，它使我们体内具有相同基因的细胞呈现数千种不同的形式。

如果把基因组比作一台计算机，那么表观基因组就是软件。它指导新分裂的细胞成为哪种类型的细胞以及它们应该保留什么，在单个脑神经元和某些免疫细胞中，这个过程有时会持续几十年。

这就是为什么神经元与皮肤细胞的行为完全两样，一个正在分裂的肾细胞也不会产生两个肝细胞。如果没有表观遗传信息，细胞会很快失去自己的身份，新细胞也会失去自己的身份。如果这样，组织和器官的作用最终就会越来越弱，直到衰竭。

在原始地球的温暖水池中，数字化学系统是储存长期遗传数据的最佳方式。但信息存储也需要对环境条件进行记录和响应，这种行为以模拟信息的格式被很好地存储了起来。模拟数据在这方面具有优势，因为只要细胞内部和外部环境需要，它们就可以相对容易地来回变换，而且它们可以存储几乎无限数量的可能值，甚至对之前从未遇到过的情况进行响应。

由于模拟信息可以存储无限数量的可能值，所以许多音响发烧友仍然喜欢模拟存储系统中丰富的声音。但是，尽管模拟设备有自己的优点，但它们也有一个重大缺点。事实上，这就是我们从模拟转向数字的原因。与数字信息不同，随着时间的推移，模拟信息在磁场、重力、宇宙射线和氧气的共同作用下会逐渐退化。更糟的是，信息在被复制时会丢失。

没有人比来自波士顿的麻省理工学院的电气工程师克劳德·香农更严重地受到信息丢失问题的困扰。经历过第二次世界大战之后，香农亲身体会到，在模拟无线电传输中掺杂“噪声”的代价是无数人的性命。战后，他写了一篇简短而深刻的科学论文——《通信的数学理论》，阐述信息是如何保存的。许多人把它看作信息理论的基础，如果说有一篇论文推动我们进入了当今的数字无线世界，那这个名号一定非它莫属。

当然，香农的主要目的是提高两点之间电子和无线电通信的稳定性。他的工作成果最终可能会被证明比这一目的更重要，因为我相信他所发现的关于保存和恢复信息的知识同样适用于衰老。

不要对我认为的我们与一台旧式DVD播放机一样感到沮丧，这其实是个好消息。如果西拉德关于突变导致衰老的观点被证明是对的，那我们将无法轻松解决这个问题，因为当信息没有被备份而丢失时，它就永远地丢失了。如果你问一下那些曾经尝试播放或还原边缘破损的DVD中的内容的人，他们就会告诉你：丢失的东西再也找不回来了。

但我们常常可以从一张有划痕的DVD中恢复信息。如果我的想法是对的，那同样的过程就是逆转衰老的方法。

克隆技术很好地证明了：即使我们变老了，我们的细胞也仍然保留着年轻的数字信息。为了返老还童，我们只需要找些抛光剂来去除划痕。

这一点，我相信是可能的。

万物都有定时

衰老的信息理论始于我们从祖先那里继承的原始生存回路。

正如你所料，随着时间的推移，这个回路已经进化。举例来说，哺乳动物并不是只有能产生一个生存回路的几个基因，比如那些首次出现在“麦格纳明星”中的基因。科学家在我们的基因组中发现了20多个生存回路。我的大多数同事都把这些基因称为“长寿基因”，因为它们被证明拥有能够延长许多生物体平均寿命和极限寿命的能力。但这些基因不仅能使生命更长寿，而且能使其更健康，这就是为什么它们也可以被认定为“活力基因”。

这些基因共同在我们体内形成一个监测网络，通过向血液中释放蛋白质和化学物质，在细胞之间和器官之间形成沟通，监测和响应我们吃什么、运动量和现在是几点。它们告诉我们在逆境中要蛰伏，告诉我们在环境适宜时要快速成长、快速繁殖。

现在我们知道了这些基因的存在和它们的作用，科学发现给了我们探索和利用它们、想象它们的潜力、以不同的方式推动它们为我们工作的机会。利用天然分子和新型分子、简单的和复杂的技术、新颖的和古老的智慧，我们可以解读它们、调节它们，甚至完全改变它们。

我研究的长寿基因被称为“沉默信息调节因子”，以首次被发现的酵母SIR2基因命名。哺乳动物中有7种沉默信息调节因子，从SIRT1到SIRT7，身体中几乎每个细胞都会制造这些沉默信息调节因子。当我开始研究时，沉默信息调节因子几乎不被科学界关注。现在这个基因家族处于医学研究和药物开发的前沿。

沉默信息调节因子是“麦格纳明星”中基因B的后代，它是一种酶，可以去除组蛋白和其他蛋白质上的乙酰基标签，通过这种方式，它可以改变DNA的包装，在需要时关闭和开启基因。这些关键的表观遗传调控因子位于细胞控制系统的顶端，控制我们的繁殖和DNA修复。酵母菌诞生以来，经过几十亿年的发展，这些表观遗传调控因子已经进化到能够控制我们的健康、我们的体格和我们的生存。它们还进化到能获取一种叫作烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，也就是NAD的分子。正如我们稍后将看到的，随着年龄的增长，NAD的丧失及由此导致的沉默信息调节因子活性下降，被认为是我们的身体在年老而非年轻时患病的主要原因。

为了以繁殖换修复，沉默信息调节因子命令我们的身体在逆境中“屈服”，防止我们罹患衰老导致的主要疾病，比如糖尿病、心脏病、阿尔茨海默病、骨质疏松症，甚至癌症。它们能抑制慢性、过度炎症，这些炎症会导致动脉粥样硬化、代谢紊乱、溃疡性结肠炎、关节炎和哮喘等疾病。它们可以阻止细胞死亡，增加线粒体（细胞的能量包）。它们能防止肌肉萎缩、骨质疏松症和黄斑变性。在对老鼠的研究中，激活沉默信息调节因子可以改善DNA修复，增强老鼠的记忆力、运动耐力，并帮助老鼠保持身材苗条（无论它们吃什么）。关于沉默信息调节因子作用的猜测并非胡思乱想，已经有科学家通过研究证实了这一点，并将经同行评议的研究成果发表在了《自然》《细胞》《科学》等杂志上。

而且，在很大程度上，因为沉默信息调节因子通过相对简单的程序实现了这一目的，即通过生存回路中奇妙的基因B来完成这一切，它们比其他许多长寿基因更容易被操纵。它们似乎是宏伟的鲁布·戈德堡生命机器中最早的多米诺骨牌之一。它是了解我们的遗传物质在逆境中如何进行自我保护的关键。是它让生命得以持续和繁荣数十亿年。

沉默信息调节因子并不是唯一一种长寿基因。另外两个被深入研究的基因组也扮演着相似的角色，而且也被证明是可以操纵的，可以让生命更长、更健康。

其中一种被称为“雷帕霉素靶蛋白”（TOR），它是一种调节生长和代谢的蛋白质复合物。像沉默信息调节因子一样，科学家在哺乳动物中发现了一种叫作mTOR的TOR，这种物质存在于他们寻找的每一种生物体中。与沉默信息调节因子一样，mTOR的活性也受到营养物质的精准调节。和沉默信息调节因子一样，mTOR也可以通过促进DNA修复、减少衰老细胞引起的炎症及消化旧蛋白（这可能是它最重要的功能）等活动，向处于应激状态的细胞发出信号，使其蛰伏并提高存活率。

当环境适宜时，TOR是细胞生长的主要驱动力。它能感知可利用氨基酸的数量，并控制应激反应中产生蛋白质的数量。然而，当它被抑制时，它会迫使细胞蛰伏，减少分裂，重新利用老细胞的成分维持能量并延长生存时间，这就像去垃圾场寻找用于修理的旧车零件，而不是购买新的，这一过程叫作自噬。当我们的祖先不能成功地杀死一头长毛猛犸象，只能靠少量的蛋白质生存时，正是mTOR的关闭使他们得以存活。

另一种长寿基因是代谢控制酶AMPK，它对低能量水平产生响应。与沉默信息调节因子和TOR一样，它普遍存在于各个物种中。对于如何控制它，我们已经十分了解。

这些防御系统都是在生物性压力下被激活的。很明显，有些压力实在太大了，根本无法克服，就像一脚踩到了一只蜗牛，它就小命不保了一样。急性创伤和无法控制的感染会杀死一个有机体，而不会使该有机体衰老。有时，像众多DNA断裂这样的细胞内的压力大到无法承受，即使细胞能够在短期内修复断裂，在没有留下突变的情况下，也会在表观遗传水平上出现信息丢失。

下面是我要着重强调的一点：有很多压力源可以激活长寿基因而不损害细胞，包括某些类型的运动、间歇性禁食、低蛋白饮食，以及暴露在高温和低温环境中（我将在第4章对此进行讨论）。这被称为“兴奋效应”。 兴奋效应通常对生物体有益，尤其是当它可以被诱导而不会造成任何持久的伤害时。当兴奋效应出现时，有百利而无一害。事实上，结果比预想的还要好，因为基因被激活时出现的一点点压力会促使系统的其他部分蛰伏，保存实力，以活得更长久。这即是长寿的开始。

对上述方法的补充是兴奋效应模拟分子。多个在研药物和至少两种已上市药物可以启动人体的防御系统，而不会造成任何损害。这就像给五角大楼打了个恶作剧电话：军队和陆军工程兵团被派出去了，但没有战争。这样，我们就可以用一粒药丸来模拟运动和间歇性禁食带来的好处（我将在第5章对此进行讨论）。

我们控制所有遗传路径的能力将从根本上改变药物及我们日常生活的形态。它将真正地改变我们为人类这一物种下定义的方式。

是的，我知道这听起来是怎么一回事。因此，让我来解释一下原因。 kuOg15aVdhO2y6et2Ya/RK+8wOTJdDNiaC8Zx8EKM1vk62tcuNzf8xPPJIv0aWgX