建安十三年(208年),已经平定北方的曹操命人开凿玄武池训练水军,准备起兵南征。同年七月,曹操率军南征荆州牧刘表。八月,刘表病死。九月,刘表的小儿子、新任荆州牧刘琮打开城门,率领全荆州的官吏向曹操投降。
此时刘备屯驻在樊城,他知道曹操来者不善,慌忙带领一群愿意跟随他的百姓往江陵方向撤退。江陵是南郡的郡治,也是荆州的重镇,有着非常可观的物资储备。曹操听到消息,立即亲率五千骑兵,疾驰三百里,在当阳追上了刘备。刘备大败,带着张飞、赵云和诸葛亮等几十个人,沿着汉水逃往江夏。
曹操又写信给孙权,要他效仿刘琮,举东吴之地幡然归降,同时与他相约合歼刘备的残余势力。但刘备以诸葛亮为使者,前往柴桑成功说服孙权奋起抗曹。曹操大军水陆并进,在赤壁遭到孙刘联军的阻击。根据《三国志》中的记载,当时时值寒冬,本应是北风肆虐的严寒天气,可在长江的水面上却刮起了东南风。东吴都督周瑜于是采用火攻,借助东南风的风势,焚烧曹军船只、水寨。曹军土崩瓦解,四处逃散。曹操于混乱中从华容道败退。
刘备迅速出兵,平定荆州南部的四个郡,开始了他的崛起。到了建安十九年(214年),刘备占领成都,自领益州牧,与曹操、孙权形成三足鼎立的局势。