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兴平元年（194年），曹操为报杀父之仇征讨徐州，把家眷都托付给荀彧，让他与程昱共同驻守鄄城。陈宫趁机联合陈留郡太守张邈，迎立吕布为兖州牧，反叛曹操。张邈写信对荀彧说：“吕布是曹将军请来的援军，请你们立即准备军粮供应。”荀彧觉察其中有诈，一面下令加强防务，一面派人飞马联络大将夏侯惇。夏侯惇及时赶到，连夜诛杀了几十名蠢蠢欲动的谋反者，使鄄城得以保全。
没过多久，豫州刺史郭贡率领几万大军到达城外，要求会见荀彧。夏侯惇阻止他说：“曹将军出征在外，你就是一州的重心。城外危险，不可以去。”荀彧说：“郭贡从前与张邈、吕布并没有什么往来，现在忽然听从他们的调遣，心里一定还有很多疑惑。我应该趁机去劝说他，就算他不能为我们所用，至少也应该让他保持中立。”于是荀彧毅然出城，去会见郭贡。郭贡见荀彧毫无惧意，感觉鄄城早有准备，便引兵退去。
接着，荀彧又运筹帷幄，与程昱、夏侯惇合力保全了范县和东阿县。曹操从徐州返回，与吕布大战于濮阳，两败俱伤，依靠鄄城、东阿县和范县才得以再度崛起。同年夏天，从东方传来徐州牧陶谦病逝的消息。曹操怦然心动，想要趁机夺取徐州，然后再回军与吕布恶战。
荀彧劝阻曹操说：“无论是高祖皇帝刘邦，还是光武帝刘秀，他们当年之所以能够成功，都是因为建立了很巩固的根据地。有了根据地，进便可以攻，退便可以守。将军您既然在兖州起事，那么这里就应该是您的根据地。而今已到了夏粮收获的季节，我们应该趁机组织人力收割小麦，储备军粮，然后一举打垮吕布。若是舍弃吕布不打而向东攻打徐州，就有一个兵力分配的难题：留守的兵力多，攻城的兵力就少；留守的兵力少，吕布就会趁机侵扰。况且将军上次在徐州屠城，已经在徐州的子弟兵心里埋下了与您不共戴天的仇恨，他们一定会誓死反抗。到了那时，将军既攻不下徐州，又失去了兖州，要到哪里去安身呢？”曹操被问住了，便采纳荀彧的建议，抓紧时机收割夏粮，然后起兵攻打吕布。吕布大败，连夜逃奔徐州。曹操乘胜而为，很快就收复了兖州的其余郡县。