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建安十三年（208年），东吴都督周瑜在赤壁大败曹操，次年又率军攻打南郡，前锋部队已抵达江陵城下。曹仁此时驻守江陵，便命令部将牛金出城迎战，不料东吴兵如同大潮般杀了过来，把牛金重重包围。曹仁在城上望见牛金等将士即将被消灭，勃然奋起，吩咐左右牵马过来。众人拉着他说：“敌人势力强盛，将军万万不可以身赴难！”曹仁不听，披甲上马，带领几十名轻骑兵毅然出城，越过壕沟，冲入重围，几进几出，把牛金和他的部众解救出来。等到众人平安回来，长史陈矫等人不由得赞叹道：“将军真是天人啊！”消息传回许都，曹操更加器重他，封他为安平亭侯，后来又升任他为行征南将军，令他带兵驻扎在樊城，镇守荆州。
建安二十四年（219年），曹仁与关羽战于汉江。关羽激励将士，推锋必进，大破曹仁。适逢汛期，汉江暴涨，关羽引洪水淹没了大将于禁督战的七支军队并俘虏了他，然后围攻樊城。洪水几乎淹没了整座樊城，城墙屡次垮塌。曹仁带领数千人誓死守城，激励将士们及时抢修城墙，竟然使得关羽无懈可击。不久，大水渐渐消退，徐晃的援军也已经赶到，于是内外夹攻，击退了关羽。
曹丕一向敬爱曹仁，曾经写信斥责他的弟弟、鄢陵侯曹彰说：“你既然带兵为将，是不是应该像征南将军（曹仁）那样忠于国家、恪尽职守呢？”等到了建安二十五年（220年），曹丕登基做了皇帝，便拜曹仁为车骑将军，加封陈侯。次年，又升任曹仁为大将军，驻守临颍。不久又升任曹仁为大司马，驻守合肥，总督荆州、扬州各路兵马。
黄初四年（223年），曹仁与东吴名将朱桓大战于濡须口，遭遇挫败，不久便病逝于橐（tuó）皋（gāo）。曹丕听到消息，大哭一场，将他谥号定为“忠侯”。在曹丕的时代，只有夏侯惇和曹仁两个人死后配享“忠侯”的谥号。