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后来，关羽镇守荆州，在东吴和曹魏之间两面作战。建安二十四年（219年），关羽北伐中原，在汉江边水淹七军，大振声威。孙权却趁机派遣吕蒙奇袭江陵，致使关羽从人生最辉煌的高峰迅速跌落。同年十二月，关羽及其子兵败被斩，孙权派人把关羽的头颅送到洛阳，向曹操请功。曹操以汉献帝的名义升任孙权为骠骑将军，并加封他为南昌侯。建安二十五年（220年）正月，曹操去世。同年冬天，曹丕篡夺汉献帝的皇位称帝，第二年十一月，加封孙权为吴王。
建安二十六年（221年）四月
，刘备在成都称帝，国号“汉”，史称“蜀汉”。为了给关羽报仇，刘备亲领大军，气势汹汹直奔东吴。孙权审时度势，一面向曹丕宣誓效忠，一面起用陆逊为大都督，与刘备决战于夷陵。陆逊看准时机，用火攻击破刘备大营，一举击溃刘备数万大军。刘备沿着三峡向西奔逃，在白帝城一病不起。
曹丕写信对孙权说：“你要是真心效忠于我，就不应该让我猜疑你。请尽快把你的儿子孙登送到我这里来，以表达你的诚意。”孙权已经战胜刘备，再也不肯让儿子沦为人质，于是再三推辞。曹丕愤恨不已，派出三路大军征讨东吴：曹休率领东路大军，手下有张辽等猛将，攻打洞口；中路派曹仁等攻打濡（rú）须；西路派曹真等越过汉水，攻打江陵。
吴国将士奋力抗战。黄武二年（223年）春，朱桓在濡须以伏兵斩杀了曹仁麾下的大将常雕，缴获了许多兵器和牛马。在此之前，孙权已经委任征北将军朱然总督荆州军事。同年，曹真先后击溃孙盛和诸葛瑾，以重兵围困江陵城。朱然陷入绝境，但不肯屈服，坚守到六个月以后，曹真失去战斗优势，被迫撤军。
同年十一月，蜀国派遣中郎将邓芝访问武昌，与孙权重修旧好。孙权大喜，于第二年夏天派辅义中郎将张温回访成都。吴蜀两家于是再次结成同盟。