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建安五年（200年），“江东小霸王”孙策溘然长逝，临终时把后事托付给年仅十九岁的弟弟孙权。有很多人纷纷聚集在庐江郡太守李术麾下，想要趁机发起叛乱。庐陵郡太守孙辅也不相信孙权有保全江东的能力，暗中写信讨好曹操。孙权为此感到惊恐，跪在哥哥的陵墓前痛哭不止。张昭对他说：“现在，您哪里还有时间哭泣呢？要赶紧振作起来！”
孙权于是召见孙辅，质问他：“你我兄弟一场，有什么事就直接告诉我，为什么要私通外人呢？”孙辅矢口否认：“绝对没有这样的事！”孙权就把截获的书信拿给孙辅看。孙辅惭愧得无言以对。孙权叹息良久，下令捕杀孙辅身边的罪臣，然后把孙辅关押起来。
孙权又起兵攻打皖城。李术派遣心腹突破重围向曹操求救，但此时曹操在官渡与袁绍激战正酣，根本就没有精力看顾南方的乱局。没过多久，皖城里面粮食断绝，饥饿迫使妇女们只能搓泥丸给家人果腹。孙权破城而入，击杀了李术，收编了他的部众三万多人。
孙权掌权以后，广招贤才。鲁肃、诸葛瑾、顾雍、顾邵、严畯、步骘（zhì）、徐盛、陆逊等人得到重用，风起浪涌的动荡局面也因此得到安抚。
当时，张昭不喜欢鲁肃，多次批评他，认定他年少粗疏、不可重用。但孙权却很欣赏鲁肃，向他请教说：“我继承父兄的事业，希望自己能够创建像齐桓公和晋文公那样的功勋。请问你有什么好计策帮助我呢？”鲁肃回答说：“您怎么能够效仿齐桓公、晋文公呢？以我的见解，在很长的时间里，没有人能够除灭曹操，汉朝也因此不可能得到复兴。当前的局势，曹操好比是那个飞扬跋扈的项羽，而您所能够效仿的，应该是汉高祖刘邦啊！如今北方正值多事之秋，您应该趁机挥军西进，剿灭与您有杀父之仇的黄祖，进而夺取物产丰富的荆州。这样，您就可以利用荆、扬两个州的财富，与曹操争夺天下的主权。”
孙权嘴上说不敢赞同鲁肃的观点，但心里却激奋不已。后来他采纳了鲁肃的这一建议，在五年时间里连续三次起兵攻打江夏，最终击杀了江夏郡太守黄祖，用他的头颅祭奠了父亲孙坚的亡魂。