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要想走得快，那就自己走；
要想走得远，大家一起走。
——非洲谚语
阿尔茨海默病是一种很常见的疾病，很有可能发生在我们自己或者亲友的身上。假设某一天你被诊断患上了阿尔茨海默病，医生没有宣布“这是个不治之症”，而是告知你这个疾病很容易治疗，你的认知功能有希望恢复正常，更重要的是，你的孩子们可以放心，他们自己、他们的孩子、家族的后代都可以避免这个疾病的威胁。这完全是命运的逆转，能够改变人生，并且这种逆转的影响会代代相传。这就是我和同事们奋斗了三十多年的工作目标，并且我们的研究已经形成了一套治疗方法。
“一种无法治疗的疾病终于可以得到治疗了”，第一次听到这个说法的时间点你还能记得清楚吗？纵观历史，人类攻克了一个又一个疾病，通常是依据生物化学研究，有时候用的是民间偏方，甚至少数时候纯粹靠愚蠢的运气。无论采用什么方法，每找到一种疾病的治疗方法，刚开始人们都会感到不可思议：已经被判“死刑”的上万人甚至上百万人突然被“赦免”，每个人都有了希望和未来。历史上这些攻克疾病的例子一直激励着我，其中每一个案例都为人类做出了非常有价值的贡献。
20世纪40年代，十几岁的纳吉夫住在印度的一个村庄里，他发了高烧、头痛，并且已经昏迷。他被人用牛车从村子送到城里，城里的医生诊断他为细菌性脑膜炎，在当时这是一种典型的快速致命的疾病。然而这一次，医生对纳吉夫的父母说：“要是在上周，我都没有办法救你们的儿子，不过有一种新药刚刚从英国送来。这种新药叫青霉素。”纳吉夫没有死，并且完全康复了。之后发生的事情引起了我们所有人的关注：纳吉夫的儿子是我见过的最有天赋的生物医学研究人员之一，他的研究为有效的抗病毒治疗带来了希望。
无论是爱德华·詹纳研制的历史上第一个疫苗（有人指出詹纳拯救的生命比人类历史上其他任何人都要多），还是弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯特发现的胰岛素（拯救了数百万糖尿病患者），抑或何大一研制的有效治疗艾滋病的鸡尾酒疗法，每一位先驱都是从绝望中召唤出了希望，在不断重复的现实中激起涟漪，创造了前所未有的无限可能，并且永远地改变了人类世界的未来。
你将在本书中读到7位好转患者用自己的语言亲自讲述的故事，这7位也是开拓者。你将读到克莉丝汀的讲述，她是第一个采用我们治疗方案的人。她眼看着母亲陷入痴呆，随后又被医生告知，自己也在遭受同样的命运，并且没有治疗的希望。如果换作我们，从医生那里听到这样的消息会有什么样的感受呢？你会读到黛博拉的故事，她非常痛苦，因为她深爱的父亲和祖母都死于阿尔茨海默病，让她震惊的是，她自己也出现了同样的症状，她还担心自己孩子们的未来会怎样。还有爱德华，他被告知出于疾病原因，必须关停他的生意，并且处理好相关事务。玛茜总是记不起往停车收费计价器里投币，因此堆积了几十张停车罚单。莎莉是一位护理学教师，她总是教导她的学生们针对阿尔茨海默病没有有效的治疗药物，她自己曾尝试开发一种药物，但没有成功。弗兰克计划写一本书，记录自己患病的过程。最后是朱莉，她请教了一位神经科专家，希望帮助她避免大脑机能的进一步衰退，得到的回答却是一句“祝你好运！”只有亲身经历过的幸存者才能深度描述这些想法、担忧、感受和最终的胜利。
这些开拓者仍在探索中。PET（正电子发射型计算机断层显像）、MRI（磁共振成像）扫描确诊，家族史，医生的预测，都没能阻拦他们幸存下来。这要归功于他们的好奇心、勤奋、勇气和决心。他们不断寻找新的治疗方案，鼓足勇气去解决那些导致认知功能衰退的潜在致病问题，坚定地采用我们提供的方案。
需要预防和逆转认知功能衰退的数百万人，现在有了清晰的治疗方案。开拓者促进了我们思考，对于阿尔茨海默病以及阿尔茨海默病早期症状、轻度认知功能障碍和主观认知功能障碍这些疾病的评估、预防和治疗的常规方法，都需要转变。
但是要实现这种转变，为什么需要那么长的时间呢？阿尔茨海默病最早在1906年就被发现，直到一个多世纪后的2012年，才有第一批病患开始执行新的治疗方案。为什么需要这么长时间？之前的治疗方案与本书自述好转患者接受的治疗方案都存在显而易见的区别。从1906年至2012年，人们一直在接受一种削足适履式的治疗方法。采用这种方法治疗，每个患者都要吃一种药，比如安理申（盐酸多奈哌齐片），这种药与治疗认知功能衰退完全无关。
与之前的治疗方法不同的是，本书中自述好转的患者都要先接受评估，分析是哪些因素导致其认知功能衰退，再采用针对这些致病因素的个性化医疗方案，我们称之为ReCODE治疗方案
。有些人感染源不明。你可以从玛茜的故事中看到，她患上了埃利希氏体病，这是一种由蜱虫叮咬引起的比较常见的疾病，同时治疗这种疾病和其他导致玛茜认知功能衰退的疾病，对于取得最佳疗效非常重要。再比如莎莉，她曾经暴露于霉菌毒素中，防止她再次接触霉菌是治疗成功的关键。你将会看到每个人都有不同的病因，因此针对每个人的最佳治疗方案也是不同的。
针对阿尔茨海默病这类复杂的慢性疾病，我们不应该盲目治疗，而是应该对付潜在的致病因素。盲目地治疗阿尔茨海默病，就像是随机指到一个方向，然后做手势祈祷，希望这样就能把太空舱降落到月球上一样。然而，这确实是全球许多阿尔茨海默病治疗中心采用的治疗方法。为什么会这样？
答案就在非洲谚语中：“要想走得快，那就自己走；要想走得远，大家一起走。”在许多情况下，这句话是很好的建议。大家一起走，确实可以走得够远，但要是方向错了，会怎么样？你会发现你比出发时距离目标更远了，而更糟糕的是，你所在的团队一直在试图说服大家方向是正确的，尽管所有的证据都在驳斥这个说法。团队成员都已经将他们的生计与这个错误的方向联系在一起了，包括大型筹款活动、新药开发、制药的巨额利润、出版可以打开职业上升通道的作品、生物技术初创公司、批准款项的权利、庆祝仪式等。改变方向几乎是不可能的了。科学和医学变成了政治，而在政治中，真理是最没有力量的。
有一个非常好的消息，即阿尔茨海默病的治疗所依赖的基础研究是相当可靠、可重复，甚至是简洁的。关于阿尔茨海默病的病理学、流行病学、微生物学和生物化学研究已经有很多，发表的生物医学论文也已经超过了10万篇。因此，我们是有与阿尔茨海默病这个魔鬼对弈所需要的工具的，相关研究是可靠的，数据是准确的，对这个魔鬼的策略和行动我们也已经很了解了。但是在把这些成果转化为有效的治疗方案方面，我们是失败的。
大家都跟随着这个大队伍，所以研究阿尔茨海默病防治的整个领域在倒退！专家甚至说，不建议检查阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素载脂蛋白E4基因，因为我们“对这个病无能为力”。专家告诉我们：“没有任何方法可以预防、逆转或延缓阿尔茨海默病。”然而，经过多组同行评议的论文批驳了这个说法。
若是主诉与轻度认知功能障碍相关，专家会跟我们说：“可能不是阿尔茨海默病，不用担心，如果是这个病，现在也没什么办法治疗，没必要提前来就诊。”事实上，在阿尔茨海默病被确诊之前大约20年，大脑就已经潜在地发生了变化。正如本书自述患者所发现的那样，在预防和逆转方面我们可以做大量的工作。越早开始，疗效越好。如果出现了认知功能方面的问题，尽管与阿尔茨海默病并不相关，患者依然希望能得到治疗。
许多人会被专家告知，记忆方面的问题“只是正常衰老的一种表现”，这就耽误了治疗。每年检查时，医生都说“你的身体很好”，直到最后，“哦，是阿尔茨海默病呀，针对这种病，只有一种没什么疗效的药物，没有其他治疗方法”。有一点我再怎么强调也不过分：年龄的增长不应该伴随认知功能问题的产生，所谓与年龄相关的记忆力减退，就意味着有不对劲的地方。找到致病原因并有效地治疗，越早治疗越好。
记忆的丧失“只是正常衰老的一种表现”，这种观点是如此普遍，以至于延误了该有的评估，造成了广泛的误解。一位出色的医生来找我的时候带了本《老年时光》，最终他被确诊为阿尔茨海默病。他带来的病历中有淀粉样PET扫描报告单、FDG-PET扫描报告单（FDG即为氟代脱氧葡萄糖，可以检测出大脑消耗了多少葡萄糖）和MRI扫描报告单，并且显示出有强相关的家族史和载脂蛋白E4基因的遗传易感性。尽管有上述检查结果，这位医生之前还是被告知这只是与年龄增长有关的轻微的记忆力改变！然而我们对他检测的结果表明，如果不进行有效的干预，最终他就会被送进私立养老院。很幸运的是，他现在很好。
那些专家告诉我们不用做基因检测，没什么意义，记忆丧失只是正常衰老的一种表现。他们大多数人都没有说出最重要的一点：那些丧失记忆的人的孩子应该在40多岁的时候就开始接受评估，并且接受有针对性的预防治疗，以终止与上一代相似的记忆丧失。
现在对认知功能衰退的评估、预防和治疗都是落后的，不仅仅是医生告知不及时，我们的应对也不及时。我不止一次从患者那里听到：“没那么糟糕，我爱人的记忆力本来就不好。”我想起一个老笑话。丈夫鲍勃对妻子莎蒂说：“我很担心你的记性，所以我们来做一个小测试，你能不能去厨房煎两个荷包蛋、几个土豆饼和三块培根，再给我来一杯黑咖啡？”莎蒂感觉可笑：“这太容易了！”她说着小跑进厨房。鲍勃听到厨房里锅碗瓢盆乒乒乓乓的声音，大概过了15分钟，莎蒂出来了，得意地端着一只玻璃杯，杯里装满了冰激凌，上面盖着软糖、搅打发泡的奶油，还撒了坚果。鲍勃抬头疑惑地看着她，并抱怨道：“嘿，你忘记在上面放樱桃了！”如果你们夫妻二人都表现出了记忆力减退，那意味着你们双方都需要接受评估！双方都接受治疗的夫妻，经常会在自我管理方面互相帮助，让彼此的治疗都更加容易坚持下去。
专家们总是在说：“有前景的药物正在研发中。”这种话已经听了几十年了。1980年的时候，告诉我们到1990年就应该有某种有效的方法了；而到了1990年，又说2000年应该会有。就这样一直往后推。现在已经有超过400项临床试验失败了。这些失败的临床试验都认为，阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白是病因，数十亿美元被花费在研发和测试去除淀粉样蛋白的单克隆抗体
上。提高阿尔茨海默病患者认知功能方面的试验一个接一个都失败了：从巴比努珠单抗到索拉尼珠单抗，还有甘特尼单抗，以及最近的阿杜卡诺单抗。
阿杜卡诺单抗被认为是这些年来最有希望治疗阿尔茨海默病的候选药物，其制药公司渤健的股票市值增长了几十亿美元。这并不奇怪，因为一种真正有效的阿尔茨海默病药物，毫无疑问是市场迫切需要的，很有可能其价值会达到1000亿美元。但是什么时候经济赌注变得如此之高了，以至于可以不经过理性的思考和分析？什么时候收银机变得如此沉重，以至于能够碾碎患者？下面的事情你可以自行判断。
在两次临床试验失败后，FDA（美国食品药品监督管理局）拒绝了阿杜卡诺单抗的新药上市批准。就和其他候选药物一样，通常申请流程到这里就结束了。但是1000亿美元的市场潜力使人不能就此罢休，因此渤健让其公司内部一位统计学家“重新分析”了数据。你瞧，渤健公司的统计学家得出了与之前外部中立的统计学家相反的结论：阿杜卡诺单抗应该被批准通过。（在“重新分析”后不久，这位内部统计学家就离开了渤健。他宣称离职与“重新分析”无关。）
为什么他认为这款新药应该被批准通过？答案不是因为该药提升了患者的认知功能，并没有人认为阿杜卡诺单抗可以提高阿尔茨海默病患者的认知功能；也不是因为阿杜卡诺单抗阻止了认知功能衰退，它做不到。原因是，它可能稍微减缓了认知功能衰退的速度。一项研究中，它没有显示出该疗效；而在另一项研究中，在某种剂量下，它确实表现出了减缓认知功能衰退的效果，但一改剂量，就又不行了。因此可以说这款新药没有疗效，或者几乎没有疗效。然而这足以让渤健请求（我认为其实是要求）FDA重新审议。
FDA同意了重新审议的请求。但是在其外部专家组开会之前，FDA发布了一份带有“烟雾信号”性质的声明，其中指出“有大量有效证据支持批准”。渤健的股价飙升，公司市值增加了接近200亿美元。然而仅仅过了两天，为庆祝而打开的香槟泡沫都还没来得及散去，一个与渤健无利益相关的专家组严厉地批评了FDA暗示药物即将获批的行为，并且以压倒性的多数投票，建议FDA拒绝该药物的批准。这使得渤健股价暴跌了31%，公司市值蒸发了190亿美元。在造成如此巨大的经济损失之后（该药物第一次送审被拒后也出现了相同的结果），阿杜卡诺单抗有可能成为阿尔茨海默病药物中的伯纳德·麦道夫。
对于FDA抢在专家组会议召开之前发布的那则暗示将要获批的声明，如果你嗅到了其中腥味的话，那就捏好你的鼻子吧，因为还有更糟糕的事。通常FDA会对每种候选药物进行两次不同的审查，一次是由FDA自己来做（当然是为了公正），另一次则交给申请的公司做（希望获批是可以理解的）。而这次，FDA反常地把两次审查混合成了一次。
这里的关键在于，尽管有来自专家们的强烈反对意见、试验失败，以及上一次的拒绝批准，FDA仍然无视专家组的激烈批评，批准了阿杜卡诺单抗的上市（是的，你没看错）。这就像是在说：“我知道这个降落伞打不开，但还是想在跳伞的时候带上它，并且我会为它支付1000亿美元。”
具有讽刺意味的是，这种旨在减少淀粉样蛋白的抗体，如果采用完全不同的使用方式，在阿尔茨海默病的治疗中可能会变得非常有价值。其错误在于仅仅试图清除淀粉样蛋白，而不同时消除导致大脑产生淀粉样蛋白的各种损伤（慢性感染、糖尿病前期、血管损伤、多种毒素等）。在这些不同的损伤被消除并且经代谢优化后，再使用抗体来清除淀粉样蛋白，这样才是有实际意义的。
正如你所看到的，针对阿尔茨海默病的研究未能转化为有效的防治手段，因此，对那些有患该疾病风险或已经表现出该疾病症状的人来说，这些研究没有什么实际意义。未来需要的是全新的方法，新方法的导向是确定所有导致认知功能衰退的因素，然后找到个性化的精准医疗方法。本书中的自述患者就受益于这种方法，这类人现在已经达到数百人的规模了。一开始我没有提议采用这种新方法，也没有轻率地拒绝阿尔茨海默病的传统治疗方法，但是经过30年的研究，我认识到某些做法是没有意义的。
在大学一年级的时候，我就对大脑产生了兴趣。在学习了大脑的解剖学、生理学、化学之后，我就想要了解阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病这类疾病到底是如何影响大脑正常工作的。大脑在受到疾病影响的时候，会表现出令人惊讶的症状，这些症状揭示了我们神经系统的内部工作原理：有些人完全失去了入睡的能力，这种疾病被称为致死性家族性失眠症；另一些人在做梦的时候四肢乱动，经常会伤害到其配偶，这被称为快速眼动睡眠障碍；还有一些人认为他们的配偶被别人冒名顶替了，这种情况被称为替身综合征。
在医学院的学习确实使人认识到了治疗脑病患者的悲观现实。在神经病学中，“治疗者”这个词的含义相当宽泛，因为它主要关乎诊断，而不是治疗。在产科，我们遇到了欢乐的母亲和她的神奇宝贝；胸外科治愈了病人的心脏；甚至在肿瘤科，也有癌症的幸存者。由此我明白了为什么我的同学们不想成为神经科医生。从阿尔茨海默病到肌萎缩侧索硬化，再到额颞痴呆等疾病，99%的神经科医生做的不是让人们恢复健康，而是给出帮不上忙的诊断。这个复杂的神经系统网络赋予了每一位患者人性，而我们只能无助地看着它在眼前溃败。很明显，神经系统变性疾病是医学领域治疗失败案例最多的。我希望在从一名神经病学住院医师成长为神经病学专家的过程中，对这些疾病有更多的了解，这将有助于找到发病的原因。
但矛盾的是，神经病学专家们教给我的是“失败”的专业知识。你明知是刻舟求剑，还要去学习如何在船上刻画痕迹，这就不太明智了。专家们简单地重复着这句话：“没有什么办法可以预防、延缓或阻止阿尔茨海默病。”这被认为是事实，不允许挑战。正如古希腊哲学家爱比克泰德所说：“认为自己都懂了的人，是不可能开始学习的。”因此，我们专注于诊断学、神经解剖学、神经生理学、神经化学、神经遗传学，除了探究治疗的新方法，我们什么都学。多年来，我专注于成为一名神经科医生。
在多年的训练中，我一直被灌输这样一种认知：神经系统变性疾病是绝症。沃尔特·迪士尼观察到存在两种类型的人：谨慎乐观的人和彻底悲观的人。彻底悲观的人总能给你一长串理由，证明任何新想法注定都会失败；而谨慎乐观的人会指出，如果你能将具体的事项都考虑清楚，成功的机会是存在的。迪士尼乐园就是这样诞生的。登月、互联网和其他几乎所有显著的社会进步也是如此。
我意识到我已经变成了一个彻底悲观的人，一个知晓深奥的、复杂的学术知识的专家，能够详细解释为什么医学对那些患有阿尔茨海默病的人无能为力。我已经被任命为“无希望教会”的牧师，向每一位遭此厄运的家庭成员解释，阿尔茨海默病穿着一件名叫“无法治疗”的衣服，他们可能看不见那件衣服，但是作为专家，我可以向他们保证那件衣服确实存在。用“令人沮丧”来描述这项工作，都算是有所保留了。
神经退行性临床经验带来的绝望使我决定不再做神经科医生（事实上，我已经20年没给人看病了）。我后来成立了一个实验室，来研究导致脑细胞死亡和脑细胞突触连接消失的基本生化机理。其中出了什么问题？是怎么开始的？为什么会如此普遍？当时的想法是，只要我和我的研究小组能找到治疗的希望，我就回到临床。
下面这个既是好消息，也是坏消息：已发表的关于阿尔茨海默病的论文超过10万篇了，基于已经发表的内容，几乎任何新的理论都会被快速否定。的确，几乎不可能提出一个理论以支持全部既有发现。难道阿尔茨海默病确实是一种不可能被成功治疗的疾病？
我在想，未来，也许在50年或者100年以后，某个研究小组将提出阿尔茨海默病的精确模型，可以解释流行病学、遗传学、病理学研究领域不同的发现，并且，至关重要的是，将预测出有效的治疗方案，解释以往失败的原因。那些研究人员会怎样去思考，而我们现在还没有想到？那些研究人员会打破怎样的模式，而我们现在还没有打破？
所有之前的理论都解释了整体的一小部分，比如，一些理论从遗传学角度给出了解释，一些是从病理学的角度，还有一些是站在流行病学的角度，但是没有一个理论能整合所有的发现。最重要的是，没有理论能转化成有效的治疗方法。
我们仔细考虑了一个成功的理论需要解释的项目，包括：
·为什么许多风险因素看上去并无关联，比如维生素D水平减少、雌激素减少、慢性感染、高同型半胱氨酸血症、心血管疾病、睡眠—呼吸暂停、全身炎症、汞环境暴露等？
·为什么有些人的大脑中积聚了大量与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白，却并未出现认知功能衰退，而另一些人大脑中几乎没有淀粉样蛋白，却出现了认知功能衰退？
·7500万美国人携带的一种遗传风险——载脂蛋白E4基因，是如何导致人更易患上阿尔茨海默病的？
·为什么阿尔茨海默病的患病风险会随着年龄增长而急剧增加？
·为什么阿尔茨海默病都是先始于大脑中的某个部位，通常是大脑颞叶的特定区域，而后扩散至大脑其他部位？
·为什么阿尔茨海默病与大脑的可塑性区域有关？
·为什么针对阿尔茨海默病的药物治疗都失败了？
·最重要的是，我们如何才能成功地治疗阿尔茨海默病？
将过去几十年的研究快进播放，观察脑细胞在培养皿中死亡，将果蝇培养成“痴呆蝇”，将转基因小鼠培养成“痴呆鼠”，并测试数千种化合物以确定最佳候选药物。成千上万个实验让我们得出了一些令人震惊的结论：
·阿尔茨海默病的本质，是一种慢性的或反复的功能不全。这不是像维生素C缺乏导致坏血病那种简单的功能不全，而是神经可塑性网络的功能不全，这种大脑神经网络随着学习和记忆而变化。错误折叠的蛋白质、淀粉样蛋白、tau蛋白、朊病毒、活性氧，
这些都是对功能不全反应的介质，而不是致病原因，原因是神经可塑性网络的功能不全。这有点像是整个国家都陷入了经济衰退，其中有许多潜在的原因，必须识别并纠正这些因素才能结束经济衰退。
·这种神经可塑性网络需要许多因素共同作用才能发挥最佳功能，这些因素包括激素、营养素、生长因子、氧合血流量、能量供给。为了有效运行，也不能有感染、毒素和炎症。
·在阿尔茨海默病中被诋毁的淀粉样蛋白和tau蛋白，实际上是保护性反应的一部分。这种保护性反应针对的是造成神经可塑性网络功能不全的损伤，因此，除非首先识别、消除各种损伤，并弥补神经可塑性网络功能不全，否则用药物针对淀粉样蛋白和tau蛋白，几乎不会有什么帮助。
这些结论带来了一种与以前尝试过的任何方式都完全不同的治疗策略。新策略不是让每个人都服用相同的药物，而是要评估每个人神经网络运行所需的要素，比如激素、营养素、没有感染，然后针对水平欠佳的要素进行治疗。因此，2011年我们提出了第一个针对阿尔茨海默病的综合性试验。遗憾的是，我们被IRB（美国机构伦理审查委员会，由它来决定我们是否可以进行临床试验）拒绝了。该试验测试的是一种算法，即一种基于认知功能衰退病因的个性化的方法，而不是测试单一的药物。被IRB拒绝是非常令人沮丧的。我们要怎样才能确定这种方法是否行进在正确的方向上呢？
不久之后，我接到了一个电话，是第一个接受ReCODE治疗方案的患者打来的，这让我有点惊讶，因为我已经有20年没给人看过病了。虽然第一位患者克莉丝汀生活在几千英里之外，但是她有一个住在旧金山湾区的朋友听说了我们的研究。克莉丝汀改变了阿尔茨海默病的世界，你可以在下文读到她是怎么做到的，还有其他6个人是如何做到的，他们是在用自己的语言亲自讲述。
