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口腔颌面－头颈肿瘤的发生是一个极其复杂的慢性过程，是物理、化学、生物以及遗传等多种因素共同作用的结果，本节将对这些主要致癌因素做一介绍。
到目前为止，已证实的化学致癌剂有多环芳香烃类物质，如苯并芘、亚硝胺（酯）等。这些是已知的人类癌症诱变剂、致癌物及生殖发育毒性物质。苯并芘在体内能被细胞色素p450氧化系统代谢形成中间产物二醇－环氧化物，后者可与染色体DNA链上的鸟嘌呤残基的N2位点结合形成DNA加成物，二醇－环氧化物－DNA加成物可诱发DNA的突变。体外研究证实，小剂量的苯并芘加入细胞培养液中，可以诱导口腔上皮永生化细胞发生癌变，诱导的恶变细胞裸鼠体内可以成瘤；这一结果很好地证明了多环芳香烃类物质对癌变的诱导作用。在口腔组织中，舌黏膜上皮中含有的细胞色素p450较其他组织高，活性也较强，还可被烟草、食物中的致癌剂诱导表达，这是口腔黏膜鳞癌好发原因之一。N－亚硝基去甲烟碱和4－（甲基亚硝氨基）－1－（3－吡啶基）－1－丁酮两种成分，是公认的烟草来源的最强致癌剂，两者均由烟草中的尼古丁发生N－亚硝基化作用而产生。亚硝胺为一种前致癌物质，可在细胞色素p450酶的作用下发生α－羟基化而被激活。N－亚硝基去甲烟碱和4－（甲基亚硝氨基）－1－（3－吡啶基）－1－丁酮一类致癌物和二醇－环氧化物一样，也可与DNA结合形成DNA加成物，从而诱发或促进肿瘤的发生和发展。
研究证实，烟草中含有数千种化学成分，这些成分可随着烟草的燃烧或咀嚼释放出来，并对人体组织和器官造成损害。国际癌症研究协会已将烟草燃烧烟雾中所包含的60余种化学成分定义为致癌物质。国内外公认，烟草中的4－（甲基亚硝氨基）－1－（3－吡啶基）－1－丁酮是导致口腔黏膜鳞癌与肺癌最主要的致癌物质。有统计证实，在口腔颌面－头颈部鳞癌患者中，有超过70％的人群曾使用过不同种类的烟草制品。口腔颌面－头颈部鳞癌的危险度与吸烟的强度和烟龄呈明显的剂量—效应关系，重度吸烟人群患口腔颌面－头颈部鳞癌的危险度比不吸烟人群高5倍，有报道最高达25倍。已戒烟的吸烟人群，其患口腔颌面－头颈部鳞癌的危险度会较低，且随着戒烟时间的延长，该危险度呈持续下降趋势。一项临床资料显示，在曾有吸烟史并已接受治疗的口腔鳞癌患者中继续吸烟者，口腔鳞癌复发概率要比停止吸烟者高2～6倍。
一些非吸入性烟草使用方式，如鼻烟、咀嚼烟草等，亦被证实为口腔癌的潜在危险因素。一项meta分析结果显示，非吸入性烟草使用人群口腔癌的发生率较一般人群增高。有研究结果证实，在非吸入性烟草致口腔癌过程中亚硝酯物质发挥主要作用，原因之一是烟草的非吸入性方式可使口腔组织的内源性亚硝基化作用增强。烟草中的致癌物质主要为多环芳香烃和烟草特异性亚硝胺。暴露于香烟烟雾中多环芳香烃的浓度与机体组织形成多环芳烃－DNA加成物密切相关。多环芳香烃－DNA加成物可导致一些肿瘤相关基因，如K－ras、p53等，发生不同类型和功能的DNA碱基突变；还有研究证实，烟草特异性亚硝胺对上皮细胞的DNA有直接的致突变作用。因此，这些多环芳香烃被国际认定为人类致癌物，故烟草被认定为口腔颌面－头颈肿瘤发生的第一大独立危险因素。
乙醇是导致口腔黏膜癌发生的第二大独立危险因素。据统计，在非吸烟人群中，患口腔癌和咽喉癌的首要危险因素即为饮酒。90％的口腔颌面－头颈部鳞癌患者有饮酒的习惯，约为非饮酒对照组的2倍以上。一项研究结果显示，平均每天摄入50g乙醇即可显著增加口腔颌面－头颈部鳞癌的患病危险性。另外，研究也显示，吸烟与饮酒的致癌作用呈明显的协同作用，重度吸烟伴重度饮酒的人群，患口腔颌面－头颈肿瘤的危险性要比一般人群高出100多倍。
近年，乙醇致癌机制的研究有了不少进展。动物研究结果表明，乙醇本身不是致癌物质，但其能够凭借其产生的氧自由基导致细胞DNA损伤等后果而诱导肿瘤的发生。越来越多的研究证据显示，乙醇的致癌作用主要归因于乙醛的产生。在口腔中，乙醇主要被寄居在口腔黏膜表面的微生物所代谢，代谢产物包括乙醛等。在代谢过程中，乙醇首先在乙醇脱氢酶的催化作用下脱氢氧化生成乙醛；随后，乙醛又在乙醛脱氢酶的作用下生成醋酸盐。乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶的等位基因变异体可被多个基因编码，两者以多种同工酶的形式存在，并且具有不同的活性；同工酶的活性异常，可造成乙醛水平的增高。乙醛是一种高度不稳定的化合物，能够快速产生高度毒性的氧自由基，它能导致人类细胞中染色体的畸变以及姐妹染色单体的互换。此外，乙醛还可与DNA发生共价交互作用而形成DNA加成物，而这种加成物与口腔颌面－头颈部鳞癌的发生具有密切的关系。因此，乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶活性的异常可能是口腔癌的诱因之一。
紫外线辐射是引起皮肤癌和唇癌的主要因素。研究显示，从事户外工作以及生活在农村等暴露阳光较多的人群中，唇癌的发病率明显增高；下唇接受阳光暴露的范围与强度也高于上唇，更容易罹患唇癌。有研究显示，中国女性唇癌发病率明显低于男性，推测可能与女性更多地使用防晒化妆品和遮阳用具、更少从事户外活动有关。与此相反，北美和欧洲人喜欢日光浴和户外活动，皮肤癌和唇癌发病率明显升高。上述这些事实均从不同方面证实了光辐射与唇癌、皮肤癌发病之间的直接关系。在光辐射致癌的机制中，紫外线，尤其是波长为290～330nm的光谱，可能是主要的致癌物质。紫外线辐射可诱导上皮细胞中DNA的改变以及抑癌基因p53的突变，同时还可选择性地抑制机体免疫功能，导致机体选择和杀灭非正常细胞的能力降低，使细胞产生癌变。
动物口腔黏膜鳞癌诱导实验结果也证实，化学致癌剂联合长时间的局部物理刺激，可以明显提高癌症诱发率，并明显缩短癌变时间。不良修复体、残根和残冠的长期刺激是口腔癌发生的一个不可忽视的原因。牙龈癌、舌侧缘癌和齿痕线颊癌的发生多伴有不良刺激因素存在；随着口腔卫生条件的改善，上述3类肿瘤的发生率正在逐年下降，也间接说明不良物理刺激和口腔癌发生之间的关系。
人类乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus，HPVs）与癌症发生之间的关系在口腔癌研究中已经被初步证实和阐明。研究结果表明，HPVs病毒约有80种亚型，包括高危险性HPV16、HPV18等，每种亚型具有不同程度的致癌性。
研究证实，口腔颌面－头颈部鳞癌与高危型HPVs感染之间有一定关系。已有研究结果提示，高危型HPV在口腔、口咽特定环境中，结合其他致癌因素可能具有致癌性。有研究报道，口咽癌高危型HPVs的感染，与放化疗敏感性和预后密切相关，高危型HPVs感染的口咽癌，对放化疗敏感，且放化疗后预后要好于HPV阴性患者，结果提示HPVs在口咽癌发生，尤其是发展和治疗转归中发挥重要作用。到目前为止，HPV与口腔黏膜鳞癌的关系还没有明确定论，但已有实验研究结果表明，高危型HPV感染与口腔黏膜鳞癌发生有相关性。研究结果证实，HPV16病毒蛋白E6/E7感染可导致正常口腔黏膜上皮细胞发生永生化；永生化的口腔黏膜上皮细胞系再经过一定剂量苯并芘暴露诱导一定时间后，可以发生癌变，形成恶性肿瘤细胞。
已有研究认为，糖尿病与一系列口腔疾病，如牙周病、舌炎等均有关。流行病学研究资料显示，糖尿病亦为口腔黏膜癌前病变及口腔黏膜鳞癌的危险因素之一。有研究发现，在糖尿病患者中，口腔良性肿瘤的患病率为14.5％，口腔黏膜癌前病变的患病率为8％，而在非糖尿病患者中，该两项患病率仅为6.4％和3.29％；这项研究还显示，在口腔黏膜鳞癌患者中，糖尿病的患病率为14.6％，明显高于非口腔黏膜鳞癌组。
烟酒摄入、物理刺激等暴露因素均为口腔黏膜鳞癌发生的危险因素，但研究结果显示，仅有一部分暴露于上述危险因素的人群罹患癌症，提示宿主因素，尤其是遗传因素可能在口腔颌面－头颈部鳞癌的发生中扮演不可或缺的角色。有研究结果表明，在有直系亲属患口腔黏膜鳞癌、年轻时曾患口腔黏膜鳞癌的人群以及未暴露于其他已知危险因素而罹患口腔黏膜鳞癌的人群中，发生口腔黏膜鳞癌或口腔黏膜鳞癌复发的危险性要高于一般人群。机体关键功能基因的多态性，可能影响口腔黏膜鳞癌的个体易感性，并且和暴露于口腔黏膜鳞癌危险因素中的个体发生口腔黏膜鳞癌有一定相关性。这些关键基因包括编码代谢相关酶、DNA修复酶、细胞生长和分化调控蛋白等基因。
机体组织DNA修复功能的改变也可能增加患口腔癌的危险。核苷酸剪切修复途径对消除单体加成物与氧化造成的DNA损伤起关键作用。综合研究认为，口腔黏膜鳞癌中常有DNA修复功能的异常，而此种异常与一些关键的基因XRCCI、XPD的多态性有关。
虽然口腔癌本身极少具有遗传性，但一些遗传性疾病可增加患口腔癌的危险性，并且遗传性疾病相关肿瘤的好发年龄偏低，通常小于40岁。据报道，口腔癌好发于先天性骨髓发育不全的患者。这些患者体内调控DNA识别和修复的基因发生常染色体隐形突变，因此好发骨髓衰竭、白血病以及包括口腔癌在内的实体肿瘤。先天性骨髓发育不全的患者发生口腔癌的危险性为对照组的500～700倍。口腔癌还好发于遗传了CDKN2A基因功能失活突变型的人群。CDKN2A基因是一种对细胞周期G1/S期转化起重要调控作用的调节基因，体细胞中该基因功能的失活也可见于散发的口腔癌中。在家族史阳性的人群中，患口腔癌的危险性增加2～4倍，该事实也支持这种倾向性的遗传因素是存在的。