第二节
头颈肿瘤流行病学

肿瘤流行病学是研究肿瘤在人群中的分布及其影响因素，识别与肿瘤发生有关的各种因素，以便采取措施预防肿瘤的发生，并对这些措施加以评价的一门科学。

近年来，全世界范围除个别癌肿在部分国家和人群中有所下降之外，恶性肿瘤的总体发病情况在世界范围内呈上升趋势。头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的10％～30％，居全身恶性肿瘤发病率第六位。虽然近十几年间头颈部恶性肿瘤的发病率相对稳定，在一些发达国家和地区甚至呈下降趋势，但估计每年全球发病人数超过50万，新诊断病例90多万。另由于头颈部恶性肿瘤发病部位的特殊性，对人们的正常生活等造成极大影响，所以对于头颈肿瘤的流行病学研究有助于早期预防和病因探索等的开展，同时也为临床治疗、卫生决策等提供科学依据。

一、头颈肿瘤流行趋势

自然人群中头颈肿瘤的流行趋势和特征是肿瘤流行病学研究的重点之一。研究方法一般采用在特定地域的全人群中开展肿瘤登记的方法，通过收集本地区内全部头颈肿瘤患者的基本信息和临床资料以及本地区范围内的全部人口学信息，进行统计学分析后获得头颈肿瘤发病率、死亡率、生存率以及时间趋势、地区分布和人群特点的三间分布情况。

（一）发病率和死亡率

据国际癌症研究协会2010年度发布的癌症登记资料分析，2008年头颈恶性肿瘤的新发病例数为51.62万；死亡例数达到27.71万，世界人口标化（ASR，Age－standardized rate）总发病率为12.5/10万，居全身恶性肿瘤的6.8％，世界人口标化总死亡率为5.9/10万。其中：口腔癌（包括唇、舌、口和涎腺癌）男性发病率为5.3/10万，居全身恶性肿瘤发病率第十位；甲状腺癌女性发病率为4.7/10万，居全身恶性肿瘤发病率的第九位，喉癌男性发病率为4.1/10万，居全身恶性肿瘤发病率第十三位；其他咽部癌男性发病率为3.4/10万，居全身恶性肿瘤发病率第十五位（各部位男女性发病和死亡率，详见表1-2-1、表1-2-2）。

注：（采用国际疾病分类ICD －10编码）a：C00－08；b：C73；c：C32；d：C11；e：C09－10，C12-14

注：（采用国际疾病分类ICD －10编码）a：C00－08；b：C73；c：C32；d：C11；e：C09－10，C12-14

据不完全统计的临床研究报道，中国头颈肿瘤的年发病率可能为15.22/10万，不过此数据只来源于临床恶性实体肿瘤的16％～40％。某市肿瘤登记报告中心的数据报告（该数据已被世界卫生组织国际癌症研究协会2002年出版的《五大洲癌症发病率（Ⅷ）》所收录并报告），1993—1997年头颈恶性肿瘤粗发病率为14.1/10万，占全身恶性肿瘤的7.1％。1993—1997年恶性肿瘤死亡率分析，头颈部恶性肿瘤死亡率为3.13/10万，占全身恶性肿瘤死亡的2.83％（各部位男女性发病率，详见表1-2-3）。

注：（采用国际疾病分类ICD－10编码）a：C00-08；b：G73；c：C32；d：C11；e：C09-10，C12-14

某市肿瘤医院肿瘤流行病研究室更新数据发现，1981—2002年间头颈恶性肿瘤（不含甲状腺癌）发病4953例，男女比例为1.8:1，男性粗发病率和世界标化发病率分别为8.17/10万、6.90/10万，女性粗发病率和世界标化发病率分别为4.60/10万、3.64/10万，分别占全身恶性肿瘤5.1％和2.7％，分别居全身恶性肿瘤发病率第七位和第十位。1981—2002年头颈恶性肿瘤世界标化发病率虽总体呈下降趋势，其中口腔癌和男性喉癌发病率较为稳定，咽癌和女性喉癌发病率下降较为明显，但男性头颈恶性肿瘤粗发病率呈上升趋势（年增长率为＋0.98％），女性粗发病率较为稳定（年增长率为－0.04％），而且喉癌男女发病比由1981年的1.84:1上升至2002年的4.65:1（表1-2-4）。

注：（采用国际疾病分类ICD－10编码）a：C00-09；b：C10-14；c：C32；d：C00-14，C00-32；ASIR：age－standardizedincidencerate，世界标化发病率（1/10万）；EAPC：estimatedannualpercentchanges，估计年变化百分比（％）；95％CI：95％ confidenceintervals，95％可信区间

*：发病率趋势具有统计学意义（P＜0.05）

（二）流行特征及趋势

头颈肿瘤的流行病特征为患者相对少，但病种多，且因生活环境和致病因素不同，各地区头颈部恶性肿瘤的发病情况也有所不同，但临床上大都以口腔癌、甲状腺癌、鼻咽癌、喉癌为主。下面主要介绍以上4种常见头颈部恶性肿瘤的流行特征及趋势。

1．口腔癌：在世界范围内，口腔颌面头颈恶性肿瘤的发病率居全癌的第六位，其中至少80％是鳞状细胞癌，约占全身恶性肿瘤的7.67％，占头颈部恶性肿瘤的13.87％。

从全球来看，口腔癌发病率不仅总体呈上升趋势，而且有很大的地域和种族差别。发展中国家的发病率高于发达国家，东南亚、南非、澳大利亚、欧美等国家的部分地区为口腔恶性肿瘤高发区，东南亚地区口腔恶性肿瘤的发病率甚至居于肿瘤发病的前3位，西太平洋的美拉尼西亚地区是口腔恶性肿瘤发病率最高的地区，标化发病率为20.2/10万。虽然我国属于口腔恶性肿瘤的低发区，但自20世纪80年代末起发病率有逐渐上升的趋势。

口腔恶性肿瘤好发于男性，但近年来无论在西方国家还是我国，都有年轻女性发病明显增加的趋势。我国研究报告男女发病性别比为（1.2～2.3）:1，日本、约旦、英国等国家研究报告也在此范围内，巴斯克地区则明显高于此范围，男女之比为7.4:1。

口腔恶性肿瘤可发生于所有人群，但成年人好发，高发年龄为40～70岁，且有逐步年轻化趋势。年龄增长是许多肿瘤的危险因素之一，因为随着年龄增长，接触潜在致癌原的时间更长，可能对老化细胞的DNA造成损伤。口腔癌发病率随着年龄增长而升高，50％以上的口腔癌发生于65岁以上的人群。口腔癌患者确诊时的中位年龄为63岁，该年龄段口腔癌的发生概率为1/72。

自20世纪60年代至今，口腔恶性肿瘤的死亡率基本保持不变。由于口腔癌预后不佳，且其解剖部位具有特殊性，即使患者存活下来，生存质量也受到很大影响，目前口腔癌的5年生存率为50％左右，其差别主要与受治病例的中、早晚期的构成比不同有关。据统计，Ⅰ期5年生存率可高达90％以上，而Ⅳ期的仅10％左右。由于诊断和治疗水平的提升，美国口腔癌2002—2006年间5年生存率较1982—1986年间提高了11.8％。因此提高口腔癌患者长期生存率的关键是加强宣教，提高人们对早期口腔癌的认识，争取早期发现、早期治疗。

2．甲状腺癌：甲状腺癌在临床上长期被认为是少见的恶性肿瘤，其发病率只占甲状腺结节的5％，全身恶性肿瘤的1％，却是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。

近年来许多资料显示甲状腺癌发病率有逐年上升趋势，与体检普及并检出率上升有关。是备受关注的恶性肿瘤之一。国际癌症研究协会发布的GLOBOCAN 2002报告，全球甲状腺癌发病率男性为1.2/10万，女性为3.0/10万，并呈逐年上升趋势；美国、英国、加拿大、法国和澳大利亚、意大利、中国、立陶宛等世界多个国家和地区均出现甲状腺癌发病率逐渐上升的报道。

流行病学调查显示，甲状腺癌发病率有地区差异。发病率较高的国家和地区有意大利、以色列、芬兰、中国香港、加拿大、美国等，中国大陆属低发地区，发达国家发病率高于发展中国家。

世界各国和地区的各类甲状腺癌的构成比虽略有不同，但大体相似，都以乳头状癌（PTC）为主，其次为滤泡癌（FTC）、髓样癌（MTC）和很少一部分的未分化癌。多项研究显示，近几年乃至近几十年来，甲状腺癌的增长以PTC为主，其中微小癌（直径d≤1 cm）增长较为显著。

甲状腺癌多发于青壮年，发病率基本随年龄增长而升高，生存率随年龄增长而降低，且不同组织学类型的甲状腺癌的发病年龄也不尽相同。2001年IARC五大洲癌症发病率报告显示，全球甲状腺癌的发病率随年龄增加而增加，女性高于男性，男女发病比例约为1:3，女性在45岁左右达到高峰。

近年来，甲状腺癌的死亡率变化不大，且无论男性还是女性，因甲状腺癌引起的死亡率均小于5％，其总体预后是所有类型癌症中最好的之一。根据欧洲17个国家计算的平均5年相对生存率，年轻患者的生存率较高：15～44岁年龄组中男性生存率至少86％，女性至少94％，且其生存率与其病理类型的关联也较为紧密。恶性程度越高，生存率越低。未分化癌虽然只占甲状腺癌的5％～14％，但预后极差。

3．鼻咽癌：鼻咽癌的发病率为头颈部恶性肿瘤之首，约占全身恶性肿瘤的30％，头颈部恶性肿瘤的80％，上呼吸道癌的90％。

鼻咽癌在世界各大洲均有发现，但差异较大。欧洲、美洲和大洋洲较少，发病率多为1/10万以下。在非洲约17％的鼻咽癌发生在儿童。东南亚一些国家，如马来西亚、新加坡、印度尼西亚和泰国，发病率较高。

国内鼻咽癌分布同样具有明显的地区性差异，其发病率在我国由南至北逐渐降低，且以广东中部和广西东部为高发中心，向周围逐渐降低，广东、广西是世界各大洲中鼻咽癌最高发的地区（表1－2-5）。在广东渔民中，其发病率高达54.7/10万。

鼻咽癌患者以男性居多，大约为女性的2倍。国际肿瘤研究协会数据报告，2008年中国鼻咽癌发病率男性为2.8/10万，女性为1.9/10万。

鼻咽癌可发生于任何年龄，全国调查年龄死亡率曲线显示，从20岁开始发病率明显上升，50岁之后持续稳定。但鼻咽癌发病率与年龄的关联具有地区差异。在低发病率地区，发病率随年龄增长持续增长，而在高发病率地区，发病率随年龄增长并在40～59岁间达到顶峰，之后则明显下降。

我国鼻咽癌死亡率处于相对较低水平，调查结果显示全国鼻咽癌粗死亡率为1.46/10万，中国人口标化率为1.01/10万，世界人口标化率为1.30/10万，鼻咽癌死亡数占全部恶性肿瘤死亡总数的1.07％，退出了十大恶性肿瘤行列而排第十三位；但鼻咽癌仍然是男性十大恶性肿瘤之一，男性鼻咽癌死亡率是女性的2.4倍；从5岁年龄组开始鼻咽癌死亡率随着年龄的增长呈上升趋势。

4．喉癌：喉癌占全身恶性肿瘤的1％～5％，占呼吸道恶性肿瘤的65％～70％。组织学上喉癌以鳞状细胞癌最常见，占95％～98％，腺癌少见，约占2％，未分化癌、淋巴肉瘤、纤维肉瘤少见。

近些年来有关喉癌发病率趋势变化各地区不同，但总体呈下降趋势。美国SEER数据库显示1975—2008年美国喉癌发病率呈下降趋势，但美国每年依然约有1万名喉鳞癌新诊断患者。国内喉癌发病率呈上升趋势，尤其是东北地区。男性喉癌发病率有较明显上升趋势，而女性无明显升降趋势，其男性世界标化发病率平均增长速度为4.6％。喉癌发病率在世界各地差异很大。意大利瓦雷泽、巴西圣保罗、印度孟买是世界三大高发地区。我国喉癌发病率地区差异也较大，东北地区发病率较高，占全身恶性肿瘤的5.7％～7.7％。

世界各地男性喉癌发病率明显高于女性。我国东北地区喉癌患者男女比例为（2.4～3.5）：1。喉癌的发病年龄多在40岁以上，以60～70岁发病率最高。近些年来，女性发病率的增长较男性有加快趋势，且女性发病年龄较男性提前。喉癌的死亡率与其发病率变化较为一致，大多数地区呈下降趋势。因地区、临床状况及术后护理等情况不同，喉癌患者的预后差异较大，无淋巴结转移的较早的喉癌，其5年生存率可高达75％～95％。

总之，头颈恶性肿瘤的总发病率总体呈上升趋势，所以做好肿瘤疾病登记工作及人群流行病学研究，有助于恶性肿瘤病因研究。同时应加强卫生保健工作，注意高危人群的筛选，提高肿瘤的诊断、预防和治疗水平，改善预后，提高生存率，并为建立科学的卫生决策提供依据。

二、头颈肿瘤临床流行病学研究

（一）临床流行病学定义

临床流行病学是在临床医学的领域内，引入了现代流行病学及统计学等有关理论，创新了临床科研的严格设计、测量和评价的临床科研方法学，从患者的个体诊治扩大到相应患病群体的研究，探讨疾病的病因、诊断、治疗和预后的整体性规律，力求研究结果的真实性，使获得的研究结论有充分的科学依据和防病治病的重要实用价值。

（二）头颈肿瘤临床流行病学研究内容

头颈肿瘤临床流行病学的研究目的主要是研究人群中头颈肿瘤的分布及其影响因素，并研究头颈肿瘤的防治策略和措施。

应用流行病学研究方法可以开展的头颈肿瘤相关研究大体涉及以下几个方面：①阐明头颈肿瘤发病率或死亡率的地区间差别、时间趋势以及影响因素；②研究不同人群之间头颈肿瘤发病率的差异，以及与人们生活方式和环境之间的相互关系；③比较头颈肿瘤患者和非患者之间的可疑危险因素的暴露情况，比较暴露和未暴露于可疑危险因素人群的头颈肿瘤发病情况；④对头颈肿瘤相关的危险因素实施干预并评价干预效果；⑤对头颈肿瘤的发病机制和模型进行定性和定量研究，阐明其发病机制；⑥对头颈肿瘤病例进行临床诊断、筛检、预后等的比较研究；⑦对头颈肿瘤的治疗方式或治疗药物进行比较或评价。

（三）临床头颈肿瘤临床流行病学研究方法

1．描述性研究：头颈肿瘤的描述性流行病学，主要进行资料的收集并描述其三间分布的流行特征。其实施步骤主要包括明确研究目的，在确定研究人群的基础上，选择合适的研究方法，制订调查表，搜集资料，进行分布的描述和分析并解释结果。

2．病例对照研究：在进行头颈肿瘤的流行病学研究，分析头颈肿瘤的病因学因素以及环境、生活方式对发病的影响乃至个体遗传因素在发病中的作用时，可依据具体的研究目的、研究对象以及经费、现场情况和组织能力等采用病例对照或队列研究的分析方法。例如，可以通过开展人群的前瞻性队列研究来获得头颈肿瘤病因学资料，这是最有说服力的研究方式。不过由于肿瘤发病的潜伏期较长，特别是有些头颈肿瘤的发病率较低，因此只有选择足够样本含量的研究对象而且要经过很长时间的随访才有可能获得阳性结果。

相对于队列研究，病例对照研究不需要太多的研究对象，虽有更多的机会发生偏倚，但是相对更省力、省钱、省时间，并且较易于组织实施，因此病例对照研究是头颈肿瘤病因学研究的常用方法。

3．队列研究：队列研究相对病例对照研究，其检验病因假设的能力较强，而且可以评价预防和治疗效果。

由于有些头颈肿瘤的发病率较低，且队列研究的随访时间长，因此在收集资料时设计应当更为严密，要在开始就尽可能将研究对象的各种信息，包括人口学资料、生活习惯以及可能相关的暴露因素等收集全面。目前随着分子流行病学研究的快速发展，在考虑经典流行病学暴露因素的同时，也应收集研究对象的生物学资料，可以考虑收集血液、尿液、唾液以及指/趾甲等，为研究环境因素与遗传因素的共同作用提供全面的信息，也为未来除头颈肿瘤发病之外出现的其他研究结局提供可追溯的资料。由于队列研究的随访时间长，因此在考虑现场的代表性的同时，应尽量选择文化教育水平较高，医疗卫生条件较好，交通较便利以及能够得到政府支持、群众理解和配合的现场，从而使随访调查更加顺利，所获资料也就更加可靠。此外，由于前瞻性队列研究费时、费力、消耗大，因此在实施之前要经过缜密的设计和调查员培训，最好先进行预实验，实施过程中也要注意质量控制与监督。

前瞻性队列研究是队列研究的基本形式，最大的优点是可以获取第一手资料，资料的积累可以在一定程度上受到研究者的控制，但所需时间较长、花费较大，因而在研究头颈肿瘤与特殊职业暴露或其他暴露因素的关系时常采用省时、省力、出结果快的历史性队列研究方法，回顾性地收集特定时点的职业暴露人群资料，统计、计算头颈肿瘤的标化发病（死亡）比，直接分析暴露的病因作用。

4．实验研究：肿瘤的实验流行病学研究，不但有助于干预或预防肿瘤的发生，而且能为肿瘤病因学研究提供有关危险因素或病因的进一步佐证。当试验或干预组的肿瘤发病率下降，与对照组显著不同时，往往证明所干预因素是相应肿瘤的一个危险因素。实验研究的特点在于人为干预措施的加入。其主要实施步骤为：明确研究目的，明确病例的选择和排除标准，按照随机数字表分组实施干预措施，安全性与/或疗效/方法评价（总结不良反应），得出结论。

总之，随着在肿瘤流行病学的各种研究方法的不断发展，以及与其他多学科相结合，使得其应用更为广泛，我们要灵活且严谨地采用合适的研究方法。

虽然某些头颈肿瘤的总体发病率呈下降趋势，但是局部地区的发病基数仍然很大，某些肿瘤的发病率呈上升趋势，特别是女性甲状腺癌的发病率上升明显，所以对于各种头颈肿瘤的发病机制和治疗方式的进一步探索和研究是必要的。

三、头颈肿瘤分子流行病学

作为传统流行病学和分子生物学交叉融合的产物——分子流行病学（Molecular Epidemiology）产生于20世纪70年代，发展壮大于20世纪90年代。纵观分子流行病学的历程和医学、生命科学的发展趋势，可以说，分子流行病学代表着流行病学发展的一个重要方向，其对流行病学本身的发展和疾病防治事业都具有重要意义。

分子流行病学定义为：“分子流行病学是研究人群中疾病/健康状态相关生物标志的分布及其影响因素、医学相关生物群体特征及其与人类疾病/健康的关系，制订防治疾病、促进健康的策略与措施的科学。”

（一）肿瘤分子流行病学特点

肿瘤分子流行病学研究的特点是肿瘤的生物标志物，简称肿瘤标志物（Tumor Marker，TM），它是肿瘤分子流行病学的测量指标。

目前肿瘤标志物的概念尚未明确。狭义的肿瘤标志物是指一组物质，包括蛋白质、生物化学分子、酶、肿瘤细胞的产物或机体对肿瘤应答的产物。广义的肿瘤标志物是指肿瘤细胞中癌基因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物的异常表达所产生的抗原和生物活性物质。

肿瘤标志物必须在肿瘤患者外周血和/或其他体液以及组织中被检测到，且其表达的成分或浓度变化与肿瘤的发生、发展密切相关。目前研究的肿瘤标志物主要包括生物大分子（如核酸、蛋白质等）、毒物与生物大分子的加合物、癌基因、抑癌基因、酶代谢基因以及近年来出现的小分子RNA等，此外还包括与肿瘤具有较密切关系的病毒、寄生虫等生物群体，如人乳头状瘤病毒与鼻咽癌和宫颈癌关系较为密切。

（二）肿瘤分子流行病学研究内容

肿瘤分子流行病学的主要研究内容包括肿瘤标志物的分类、选定和检测鉴定，以及基本防治效果的评价。肿瘤标志物作为连接实验室检测和以人群为基础的流行病学研究的桥梁，是在癌前病变或癌症中发生生物学或生物化学改变的分子或过程，既可由肿瘤细胞或周围的正常组织产生，又可以是机体对肿瘤刺激的反应性产物，通过对研究对象的定性或定量检测，可以评估致癌物暴露和机体遗传易感性的单独或联合作用，有力地促进肿瘤病因学研究；可以作为临床上评价预后和机体治疗反应的标志来替代临床试验的真正终点，起到证实肿瘤存在、解析病程、评价疗效及复发、判断预后的作用，从而达到辅助临床治疗的目的。

1．肿瘤标志物

肿瘤标志物的种类：按照肿瘤标志物在从暴露到疾病连续过程中所处的不同阶段可以分为3类：暴露标志、效应标志和易感性标志（图1-2-1）。另外按照功能可将其分为诊断标志物、预后标志物、预测标志物以及监测标志物。

1）暴露标志：与肿瘤有关的暴露因素的生物标志被称为暴露标志，其包括外暴露标志（External Exposure Marker，EEM）、内暴露标志（Internal Exposure Marker，IEM）和生物作用标志（Biologically Active Marker，BAM）等。EEM是指暴露因素进入机体之前的标志和剂量。IEM是指暴露因素进入机体之后的标志。BAM是指暴露因素进入机体以后，经过一系列转运、转化而最终起生物活性作用的暴露标志。

2）效应标志：指宿主暴露后产生功能性或结构性变化的生物标志，如突变的基因、畸变的染色体、变质蛋白等。

3）易感性标志：指在暴露因素作用下，宿主对疾病发生、发展易感程度的生物标志。如某些肿瘤患者常携带具有肿瘤易感性的易感基因。

肿瘤标志物选定：要在深入研究不同阶段的候选标志物的特性，包括分子特性、时相特性、个体内变异、个体间变异、群体间变异、储存变异，及其在肿瘤发生、发展过程中的意义，同时要充分考虑检测方法的实用性、可信性和有效性，如诊断的灵敏度和特异度，然后根据研究目的和生物标志与所代表疾病进程中特定阶段的关联程度进行筛选。

2．暴露测量：肿瘤分子流行病学的暴露测量主要是针对非生物性的外暴露，如环境中的有毒元素和化学物质；内暴露水平，如细胞、组织、血液、组织液等生物标本内的含量；内暴露的生物作用水平，如饮食中的硝酸盐、胺类化合物等在体内形成亚硝基化合物，进而与DNA形成加合物，而DNA加合物可看作亚硝基化合物与胃癌有关的生物作用剂量。

3．效应测量：在肿瘤发生过程中，首先发生生物效应的就是生物大分子，尤其是基因和蛋白质发生结构和功能改变等。

（1）基因表达异常或代谢异常：在暴露早期或轻度暴露的情况下，宿主虽不一定有基因突变、组织损伤等明显病理性改变，但可以发生基因表达的异常或代谢异常等早期生物效应，把早期基因表达或代谢异常作为生物标志，对于开展早期诊断和治疗具有重要意义。

（2）基因突变或染色体畸变：当暴露达到一定程度，机体就会出现结构异常的生物标志，如在一些恶性肿瘤发病中，机体暴露之后导致p53、p16等抑癌基因和/或RAS、Bcl－2等原癌基因的突变，p450细胞色素酶基因改变等，继之发生一系列癌发反应。

早期生物效应分子既可作为暴露后的生物效应结局，也可以作为下一级生物效应结局的影响因素。例如，烟草中的多环芳烃类化合物可与DNA形成PAH－DNA加合物，进而引起DNA损伤，诱导某些癌基因的激活，抑癌基因的突变和失活，导致细胞遗传信息转化癌变。因此，抑癌基因突变失活等不仅可以作为早期效应的结局标志，也可作为下一步的暴露标志进行研究。

因此，努力发现和研究暴露后不同阶段的早期生物效应分子，对研究病因、发病机制、早期诊断、高危人群筛检和疾病防治都很有价值。

4．易感性测量：虽然环境因素在肿瘤发病中具有重要作用，但机体易感因素也是不可忽视的，其在肿瘤的发生、发展和预后中都具有重要意义，而且在肿瘤的不同阶段，易感性标志也不相同。

在肿瘤分子流行病学中，探明肿瘤相关遗传易感（致病）基因、分布规律、影响因素和防治手段是一项长期而艰巨的任务。其次，发展灵敏度和特异度高、快速方便的基因诊断方法用于遗传病基因分布研究、高危人群筛检等也是肿瘤分子流行病学的重要研究内容。

5．肿瘤防治效果评价：前已述及，在进行肿瘤的预防控制效果评价中，传统流行病学效能低下。肿瘤分子流行病学采用早期的生物效应标志为结局进行测量，大大缩短了效果评价的时间，也使不同措施的效果评价更加客观和准确。

总之，肿瘤标志物作为肿瘤分子流行病学的核心内容，在肿瘤的早期诊断、临床分期、预后判断、疗效评价中发挥了很大的作用。当前组织细胞学、影像诊断学和生物化学构成了肿瘤诊断的主要方面，肿瘤标志物的检测属于生物化学的范畴，虽然目前大多数肿瘤标志物的敏感性和特异性都不理想，还不具备诊断价值，但它较组织细胞学安全，较影像学费用低廉，随着检测技术的不断进步，肿瘤标志物将有良好的发展前景。

（三）分子流行病学在头颈肿瘤中的应用

依据肿瘤分子流行病学的研究目的和研究范畴，以头颈肿瘤为研究对象，从经典的体内标志物检测到目前肿瘤流行病学领域最前沿的尖端技术应用其临床应用与潜在价值。

1．致癌物质机体暴露的测定和评价：肿瘤发病率随时间的变化和移民流行病学的研究结果都表明环境因素的重要性。传统意义上经由问卷调查等主观性较强的方法对危险因素进行暴露，只能算作对外暴露的粗略估计；而通过客观的手段检测机体内暴露和生物有效暴露则有效避免了回忆偏倚和报告偏倚。与外暴露相比，内暴露标志物考虑致癌物质在吸收、分布、代谢或排泄上的个体差异，显示其在特定组织或器官的实际水平。以下举例说明几种与头颈恶性肿瘤可能相关的内暴露标志物。

（1）口腔癌：研究显示口腔癌患者唾液中透明质酸（HA）的含量显著高于健康人，唾液中HA含量测定对口腔癌可能有辅助诊断价值。

（2）甲状腺癌：降钙素作为一个预测甲状腺髓样癌（MTC）颈部淋巴结转移及判断治疗效果的重要指标，术前降钙素水平与肿瘤负荷存在一定相关性。目前临床多采用检测血清基础水平降钙素，它是MTC高度特异性诊断方法。Costant等指出对甲状腺结节患者进行血清降钙素的筛查有利于早期诊断MTC，特别是五肽胃泌素兴奋试验时血清降钙素水平的变化价值更大。对比血清降钙素测定与细针穿刺活检（FNAB）在MTC术前诊断的价值，发现前者较后者敏感性更高。

应用电化学发光方法检测甲状腺癌组、甲状腺良性病变组和正常对照组血清促甲状腺激素（TSH）和甲状腺激素（TT3、FT3、TT4、FT4）水平发现，促甲状腺激素（TSH）水平与患者预后密切相关，高水平TSH可增加甲癌复发的危险性和患者死亡率，低甲状腺激素水平在甲状腺癌形成中可能起到一定的作用，因此可以将其作为预测甲状腺癌复发的重要指标之一。

（3）喉癌：在病例对照试验中采用免疫印迹增强化学发光法（ECLA）检测血清胸苷激酶（TK1），采用微粒子酶免疫分析法（MELA）检测鳞状细胞癌相关抗原（SCC－Ag）发现，TK1、SCC－Ag在喉癌中的检出率明显高于健康人群；均随喉癌的临床分期的升高而升高；在喉癌的检测中TK1的敏感性较高，特异性较低；而SCC－Ag的特异性较高，敏感性较低，二者联合检测可以提高喉癌检出的特异性及敏感性，从而可以提高喉癌的早期诊断率。

烟草当中含有大量基因毒性物质，在体内可与DNA分子形成芳烃DNA加合物。DNA加合物是化学毒物或代谢后的亲电活性产物与DNA分子特异位点形成的共价结合物。它可反映致癌物暴露、吸收、激活、解毒和DNA修复等过程的效应，系致癌过程中的起始环节，在评价致癌物的危险度中起关键作用，并已在多项试验中证实。虽然传统流行病学证实了吸烟与喉癌发病之间的关联，但应用32P标记法（32P－postlabelling），检测发现芳烃DNA加合物在喉癌组织者低表达，而在口腔癌组织者高表达。进一步检测20名吸烟喉癌患者，20名吸烟健康者，20名非吸烟健康者血淋巴球中的芳烃DNA加合物发现，其并不是适宜的喉癌早期生物标志。

2．致癌物质生物学效应的测量和评价：效应标志物可以反映接触了致癌物质之后多步骤癌变过程中发生的事件。现有的效应标志物主要是基因毒性标志物，包括DNA缺失、点突变、DNA链断裂和染色体异常（Chromosome Aberrations，CA）、癌基因激活、抗癌基因失活以及蛋白产物表达等。以下举例说明几种可能的头颈恶性肿瘤生物学效应标志。

（1）基因突变：BRAF基因（鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1）是RAF基因中的一种，动物实验表明，BRAFV600E基因突变可能诱导甲状腺癌，提示BRAFV600E可能激活甲状腺乳头状癌。有研究发现，29％～83％的人甲状腺癌组织中可以检测出基因突变，典型甲状腺癌突变了约为60％，高细胞亚型甲状腺癌突变率最高可达77％，滤泡亚型甲状腺癌突变率最低为12％。由此提示，BRAF基因突变在甲状腺癌的生长、浸润和去分化的演变过程中都发挥着重要的作用。

（2）蛋白表达异常：蛋白要比基因更接近功能，对蛋白的研究通常可以直接导致生物学发现或假说，肿瘤分子流行病学可以借助蛋白质组学的强大力量，研究蛋白显微特征、差异显示和蛋白－蛋白交互作用，找到更为敏感和特异的肿瘤标志物，同时阐明导致肿瘤表型的分子机制，以选择最适合某一肿瘤类型的治疗方案，因而是肿瘤标志物研究的有力工具。在病例对照试验中，应用免疫过氧化物酶（SP）染色法检测组织中的细胞周期蛋白D1基因在喉乳头状瘤的恶性转化中起着重要作用。

3．肿瘤防治效果评价：肿瘤分子流行病学在肿瘤防治效果评价中的应用也极为广泛，例如应用各种新发现的分子标志物对抗肿瘤药物的筛选，对临床肿瘤的治疗、复发、转移及预后进行评价和判断。

（1）肿瘤的复发、转移是治疗失败的主要原因，这极大地降低了患者的生存质量，应用描述性研究、队列研究、病例对照研究方法，评价某分子标志物与肿瘤预后的关系。如有关甲状腺癌研究显示，BRAFV600E突变的存在似乎与肿瘤的侵袭性特征有关，如甲状腺外侵犯、肿瘤复发和远处转移，因而其肿瘤相关死亡率较高；β－Catenin蛋白表达是影响分化型甲状腺癌患者预后的独立因素，β－Catenin蛋白表达阳性组患者的预后明显优于阴性组，提示β－Catenin蛋白表达可能可作为预测分化型甲状腺癌患者预后的一个分子指标等。

（2）肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤的分子生物学基础上，将肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，利用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体等，达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。随着分子生物学研究的不断进步，分子靶向治疗已成为除手术、放疗和化疗之外治疗恶性肿瘤的第四种模式。与传统的化疗药物相比，分子靶向药物具有特异性强、疗效确切、对机体损伤小等优点，尤其是针对前3种治疗方式预后较差的某些低分化或未分化肿瘤，具有特殊优势。

研究人员应用肿瘤分子流行病学发现了各种肿瘤标志物，不仅增强了肿瘤分子靶向治疗研究的目的性与针对性，极大地促进了肿瘤分子靶向治疗研究的进展，而且将临床流行病学和分子流行病学的原理和方法相结合，开展靶向治疗药物的多中心随机临床实验，对靶向治疗之间与传统治疗最佳联合方案的优化以及个体化肿瘤靶向治疗和多靶点联合治疗进行评估，为靶向治疗药物的临床应用提供了科学依据。

在甲状腺癌中，血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（RDGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）等，都是分子靶向治疗的潜在靶点，且由此研发针对不同亚型、不同靶点的靶向治疗药物（表1-2-6）。

注：PR：partial response，部分缓解；SD：stable disease，病情稳定。 +RX15xIKzzcLBQwo3h/7tng2VJ+yMv6oQDhgmwX8GOII7iGJE4aHKFi4t3kbOQ+0