4 病毒界的特洛伊木马

对许多HIV感染者来说，AZT是一种让人愤怒的东西。这种药物是我们历史上的污点，揭露出医药研发产业的不公平、政府的恐同，以及理应保护普罗大众的人缺乏同理心。HIV研究者对这种药物往往持不一样的想法。对他们来说，AZT代表的是第一道希望的光芒、之后所有HIV药物的先祖。它是现今少数几种被认为不会对胎儿造成危害的药物。

1984年，宝来威康公司（AZT后来意外替这家公司赚了大量钞票）是美国第二十大的制药公司；研究部门副总裁大卫·W.巴里，是病毒传染病专家。此时鲜少有公司研究病毒，因为病毒出了名的难以锁定。病毒跟细菌不同：病毒入侵细胞后，会与该细胞的机制产生紧密的联结。这与癌症有些类似：几乎不可能在不杀死细胞的情况下，把病毒杀掉。巴里特别关注三年前刚刚发现的新疾病：艾滋病（AIDS）。

虽然我们很难想象一家制药公司承担了这么大的风险，但在1982年时，巴里成立了一个小型团队，探讨有什么药物可以用来治疗这种新疾病；当时这种疾病曾暂时被称为“同性恋相关免疫缺陷”（GRID），而且没有任何已知的病因。这个决定相当大胆：没有任何一家制药公司会分配资源来对抗这种疾病。巴里发觉自己不顾巨大的挑战（也有可能正因为是巨大的挑战），关注AIDS。巴里最亲近的人觉得，他对AIDS的注意几乎快成了执迷。1984年初，法国和美国的科学家几乎同时发现，AIDS患者是被一种逆转录病毒感染的。

HIV就是他们辨识出来的逆转录病毒，是一种病毒界的特洛伊木马。它之所以被称为“逆转录”病毒，是因为它繁殖的方式跟大多数生物体完成这项特技的方式相反。人体内每个细胞（我们体内有无数个细胞）里，都能找到建造整个人的基因图谱，每个细胞内都有整套指令。这些基因被包在DNA里，而DNA是紧密缠绕的核酸分子。若要利用基因里所有的指令，特定的酶会在细胞核里解开DNA螺旋，但为了确保珍贵的DNA不会遗失，会有另一种酶切换进来，将所需的DNA复制一套出来。这个过程就叫作“转录”。这个复制品事实上是倒过来制作的，有一些特别的变动［其中一项变动，是一种叫尿嘧啶（U）的碱基；这个分子有可能来自外层空间——这是真的］。这个复制品叫作“核糖核酸”（RNA）。RNA蓝图再从细胞核转移到核糖体；核糖体一旦取得RNA，就会转译这个逆向的密码，用这个蓝图产生蛋白质。

DNA→RNA→蛋白质

一、二、三，就这么简单。这个过程是弗朗西斯·克里克（与詹姆斯·沃森共同发现DNA双螺旋结构的人）定义的，几十年以来都被视为科学界不变的教条：这就是生命运行的原理。正因如此，大家可以想象，当科学家发现有病毒可以逆向操作时，他们有多惊讶。逆转录病毒迫使科学家质问：生命的定义是什么？这个生物体有自己的遗传密码，但没有细胞来储藏这个密码。倘若你握有生命的蓝图，但必须从别的生物体借来建造生命的工厂，那么你是活着的吗？是否有可能有细胞以外的生命？生物分类学家已经耗费好几十年来争论这一点，但这样的争执可能没什么意义。正如卡尔·齐默在《病毒星球》一书里所说：“一直试图找到RNA生命突然变成‘活着’的时间点，只不过是让我们分了心，略过了逐渐演变成我们熟知的生命形式的过程。”

这就是逆转录病毒所做的事：它们会蒙骗我们的细胞，教唆人类细胞制造出病毒RNA指示的蛋白质。HIV不是以DNA开始的，而是将所有的遗传信息储存在RNA里。这种病毒是两条简短的RNA，包裹在一个刺突蛋白的外壳里，内含一切它所需要的酶。病毒RNA会跑进人类的细胞核里，但进行的不是转录，而是逆转录：HIV会利用一种叫逆转录酶的酶，将RNA复制变成DNA（跟人类细胞内的DNA同一种形式）。病毒借由将RNA转换成DNA，就能把它的遗传物质插进我们的遗传物质里。由于病毒的遗传物质现在已经是DNA的形式，我们的免疫系统就无法分辨病毒的基因和人类自己的基因。病毒做到这一点后，基本上就是骗过了我们的细胞，让细胞制造出HIV繁殖所需的蛋白质。

RNA→DNA→RNA→蛋白质

病毒利用逆转录酶，将自己的RNA以DNA形式复制出来后，仍需要将这个DNA藏在人体DNA里。它会利用另一种酶——整合酶，将新生成的DNA嵌入人类的遗传物质里。整合酶会切进我们的DNA里，将染色体剪断，接上新生成的病毒DNA。这是一个不可逆的步骤；一旦这个步骤完成，病毒就会永远存在于我们的染色体里。

被入侵的细胞会依照病毒的指示，生产出又长又难以控制的链，将病毒酶（逆转录酶、整合酶、蛋白酶）结合在一起。这些蛋白质必须像做一盘沙拉一样，剁碎、拌匀，才能产生出一个病毒。病毒会利用蛋白酶来做到这一点。若是少了蛋白酶，病毒即使具备所有基本材料，也无法感染。蛋白酶将蛋白质剁碎后，病毒就会进行最后的组合，把单链RNA、病毒酶，与核心蛋白质组成壳体，亦即一个蛋白质外壳，里面包含病毒所需的一切，只差病毒包膜。这最后一块拼图，是病毒在离开人类细胞时拿到的。包膜（包住病毒的蛋白质）一部分是病毒，另一部分是人类细胞。由于病毒有这样的外衣，它便能再去感染其他细胞。病毒的生命周期如图4.1所示，一个成熟的病毒颗粒诞生了。

我们实在很难想象HIV有多小。这个微小的入侵者只有四百万分之一英寸，大小是细菌的二十分之一，更只有它所入侵的T细胞的十七分之一，也只有人类头发的千分之一那么细小。不过，它留下的痕迹巨大无比，每天可以自我复制好几十亿次。入侵浪潮会让人类的免疫系统完全负荷不起，最后会让病毒赖以维生的细胞大量死亡。对病毒来说，杀死我们体内的细胞，不是明智之举。不幸的是，病毒在杀死我们用来自保的细胞的同时，也把我们杀死了。

逆转录病毒已经在我们体内存活了数百万年。它们曾留下有如考古遗迹般的线索：我们的基因组中，藏有病毒的DNA片段，是无法抹除干净的。古代病毒入侵我们的染色体时，会留下碎片，可说是感染性疾病的历史记录。这甚至不单单是历史记录而已，更是我们基因密码的一部分，影响了我们整个物种的发展。逆转录病毒有可能具备这般影响力。其他病毒（如西班牙流感和黄热病病毒）可能会让数百万人丧命，但只有屈指可数的病毒能够进犯到我们身为人类的本质。

病毒首先与T细胞接触，将它的酶和RNA释放到T细胞里面。逆转录酶把病毒RNA转录成DNA。接着到达细胞核，整合酶在那里将病毒DNA藏在人类DNA里面。再由细胞将病毒DNA转录成为RNA。我们的细胞会根据HIV的指示，产生病毒的蛋白质。蛋白酶将这些蛋白质组合成一个病毒。病毒在离开细胞的时候，会从人类的细胞膜中取得蛋白质，让它有能打开更多T细胞的钥匙。

* 指挥免疫系统的T细胞称为“辅助性T细胞”，作者为了避免读者混淆，直接称之为“指挥T细胞”。——编注

我们以为逆转录病毒是身份不明的魔鬼，会摧毁生命。不过，不是所有的逆转录病毒都会伤害宿主。那么，会造成伤害的逆转录病毒，跟无害的逆转录病毒之间，到底有什么差别？答案似乎在演化。有两种与HIV高度相似的逆转录病毒，就能与它们的宿主和平共存：猴免疫缺陷病毒（SIV）和猫免疫缺陷病毒（FIV）。美洲狮若感染FIV（这个病毒与美洲狮共存的时间相当悠久）并不会生病，但只要病毒传染给家猫（病毒与家猫的演化史相较之下短了许多），就会造成类似艾滋病的症状。猴子也有类似的情形：有些物种（如非洲绿猴）就跟它们的SIV相安无事，即使体内有病毒也不会有什么症状。这些猴很可能与它们的SIV共存了好几百万年；这样的时间够让动物和病毒找到恰好的平衡。有一种扩散到人类的SIV可以拿来对照HIV。HIV与人类相处的时间相对较短，只有大约100年。我们认知到HIV存在的时间则更短，只有大约30年。如果我们可以等上100万年，也许就能跟HIV达成和解。驱动病毒的生物力量，会让病毒不断自我复制；因此，如果病毒想要一直复制下去，最好的方式就是让我们存活、繁衍下去，就跟非洲绿猴一样。这相当讽刺：HIV若要变成一个成功的病毒，就必须让我们活下去。

HIV不是一种一成不变的病毒。它会在我们体内大量繁殖，但在分子之间会有遗传变异。当病毒RNA产生DNA时，其结果会充斥错误，但这也让病毒在适应和突变方面具有明显优势。病毒作为大量涌进体内的外物，正由于它不擅长准确自我复制的特性，使得它生存的能力更强。这就是为什么HIV的抗药性那么强：就算有药物可以有效攻击病毒的一个部分，但在这股涌入的病毒潮中，可能就有那么一个变体可以躲过药物的攻击。这个变体会开始自我复制，直到它胜过药效为止。HIV就是因为有这个特点，使得我们难以发展出可以有效对抗的药物，也是抗病毒药物不断推陈出新的原因。

一个人感染了HIV，若是不接受治疗，几乎一定会进展为AIDS。HIV会消耗免疫系统，杀死体内的免疫细胞，特别是T细胞。少了这些指挥免疫系统的T细胞，我们就会被平常不会造成伤害的疾病击倒。每个人进展的速度不一；有些人可能要好几十年，有些人却只需要几周的时间。平均而言，一位未接受治疗的人要花10年才会从HIV感染进展为AIDS。因此，AIDS的定义有两种：指挥细胞的丧失（每微升的血液里少于200个；一般每微升的血液里会有500个到1000个），或是患者罹患能界定AIDS的特定疾病。界定AIDS的疾病在健康人里一般很少见，但在罹患AIDS的人中却相当常见；这些疾病包括一种细菌肺炎，以及一种由疱疹引起、会在全身造成伤口的肿瘤。这种疾病若是发生，就代表免疫系统已经溃灭，身体全然失去防卫能力。在临床定义之外，AIDS会在人体内造成极大的损伤，典型的症状包括身体疲惫不堪，以及消瘦症候群。罹患AIDS的人看起来像癌症患者，会两颊凹陷、体形消瘦。就算患者躲过一死，疾病带来的异样眼光仍难以消除。

逆转录酶发现于20世纪70年代，颠覆了科学家自认为对DNA已知的一切知识。这项发现来自两个独立团队：一个是威斯康星大学麦迪逊分校的基因学家霍华德·马丁·特明和他的博士后研究员水谷哲；另一个是麻省理工学院的年轻生物学家戴维·巴尔的摩。在HIV被发现的15年前，巴尔的摩在研究劳氏肉瘤病毒（一种较少人知道的逆转录病毒）时，发现了这种独特的酶，这是一件改写病毒学的大事。这项开创性的研究，让特明和巴尔的摩在5年后共同获得了诺贝尔奖。对巴尔的摩而言，这只是他一生研究逆转录病毒的开端而已。对分子生物学家来说，逆转录的发现是一个转折点；另外，虽然当时没有人能预料到，但这也是HIV治疗的转折点。正因为这项发现，HIV［一开始的名称是人类嗜T细胞淋巴性病毒Ⅲ型（HTLV-III）］这种新病毒在13年后被发现时，已经有人在开发抑制剂，来抑制HIV必需的一种酶。不过，通向有效药物之路会相当崎岖难行。 uThYHE2lzXu4eDz3waI8sYmdZKaRzRS0WUQagdGuqSYgnfQfuIl0KniQ8sqbmGoa