对许多HIV感染者来说,AZT是一种让人愤怒的东西。这种药物是我们历史上的污点,揭露出医药研发产业的不公平、政府的恐同,以及理应保护普罗大众的人缺乏同理心。HIV研究者对这种药物往往持不一样的想法。对他们来说,AZT代表的是第一道希望的光芒、之后所有HIV药物的先祖。它是现今少数几种被认为不会对胎儿造成危害的药物。
1984年,宝来威康公司(AZT后来意外替这家公司赚了大量钞票)是美国第二十大的制药公司;研究部门副总裁大卫·W.巴里,是病毒传染病专家。此时鲜少有公司研究病毒,因为病毒出了名的难以锁定。病毒跟细菌不同:病毒入侵细胞后,会与该细胞的机制产生紧密的联结。这与癌症有些类似:几乎不可能在不杀死细胞的情况下,把病毒杀掉。巴里特别关注三年前刚刚发现的新疾病:艾滋病(AIDS)。
虽然我们很难想象一家制药公司承担了这么大的风险,但在1982年时,巴里成立了一个小型团队,探讨有什么药物可以用来治疗这种新疾病;当时这种疾病曾暂时被称为“同性恋相关免疫缺陷”(GRID),而且没有任何已知的病因。这个决定相当大胆:没有任何一家制药公司会分配资源来对抗这种疾病。巴里发觉自己不顾巨大的挑战(也有可能正因为是巨大的挑战),关注AIDS。巴里最亲近的人觉得,他对AIDS的注意几乎快成了执迷。1984年初,法国和美国的科学家几乎同时发现,AIDS患者是被一种逆转录病毒感染的。
HIV就是他们辨识出来的逆转录病毒,是一种病毒界的特洛伊木马。它之所以被称为“逆转录”病毒,是因为它繁殖的方式跟大多数生物体完成这项特技的方式相反。人体内每个细胞(我们体内有无数个细胞)里,都能找到建造整个人的基因图谱,每个细胞内都有整套指令。这些基因被包在DNA里,而DNA是紧密缠绕的核酸分子。若要利用基因里所有的指令,特定的酶会在细胞核里解开DNA螺旋,但为了确保珍贵的DNA不会遗失,会有另一种酶切换进来,将所需的DNA复制一套出来。这个过程就叫作“转录”。这个复制品事实上是倒过来制作的,有一些特别的变动[其中一项变动,是一种叫尿嘧啶(U)的碱基;这个分子有可能来自外层空间——这是真的]。这个复制品叫作“核糖核酸”(RNA)。RNA蓝图再从细胞核转移到核糖体;核糖体一旦取得RNA,就会转译这个逆向的密码,用这个蓝图产生蛋白质。
DNA→RNA→蛋白质
一、二、三,就这么简单。这个过程是弗朗西斯·克里克(与詹姆斯·沃森共同发现DNA双螺旋结构的人)定义的,几十年以来都被视为科学界不变的教条:这就是生命运行的原理。正因如此,大家可以想象,当科学家发现有病毒可以逆向操作时,他们有多惊讶。逆转录病毒迫使科学家质问:生命的定义是什么?这个生物体有自己的遗传密码,但没有细胞来储藏这个密码。倘若你握有生命的蓝图,但必须从别的生物体借来建造生命的工厂,那么你是活着的吗?是否有可能有细胞以外的生命?生物分类学家已经耗费好几十年来争论这一点,但这样的争执可能没什么意义。正如卡尔·齐默在《病毒星球》一书里所说:“一直试图找到RNA生命突然变成‘活着’的时间点,只不过是让我们分了心,略过了逐渐演变成我们熟知的生命形式的过程。”
这就是逆转录病毒所做的事:它们会蒙骗我们的细胞,教唆人类细胞制造出病毒RNA指示的蛋白质。HIV不是以DNA开始的,而是将所有的遗传信息储存在RNA里。这种病毒是两条简短的RNA,包裹在一个刺突蛋白的外壳里,内含一切它所需要的酶。病毒RNA会跑进人类的细胞核里,但进行的不是转录,而是逆转录:HIV会利用一种叫逆转录酶的酶,将RNA复制变成DNA(跟人类细胞内的DNA同一种形式)。病毒借由将RNA转换成DNA,就能把它的遗传物质插进我们的遗传物质里。由于病毒的遗传物质现在已经是DNA的形式,我们的免疫系统就无法分辨病毒的基因和人类自己的基因。病毒做到这一点后,基本上就是骗过了我们的细胞,让细胞制造出HIV繁殖所需的蛋白质。
RNA→DNA→RNA→蛋白质
病毒利用逆转录酶,将自己的RNA以DNA形式复制出来后,仍需要将这个DNA藏在人体DNA里。它会利用另一种酶——整合酶,将新生成的DNA嵌入人类的遗传物质里。整合酶会切进我们的DNA里,将染色体剪断,接上新生成的病毒DNA。这是一个不可逆的步骤;一旦这个步骤完成,病毒就会永远存在于我们的染色体里。
被入侵的细胞会依照病毒的指示,生产出又长又难以控制的链,将病毒酶(逆转录酶、整合酶、蛋白酶)结合在一起。这些蛋白质必须像做一盘沙拉一样,剁碎、拌匀,才能产生出一个病毒。病毒会利用蛋白酶来做到这一点。若是少了蛋白酶,病毒即使具备所有基本材料,也无法感染。蛋白酶将蛋白质剁碎后,病毒就会进行最后的组合,把单链RNA、病毒酶,与核心蛋白质组成壳体,亦即一个蛋白质外壳,里面包含病毒所需的一切,只差病毒包膜。这最后一块拼图,是病毒在离开人类细胞时拿到的。包膜(包住病毒的蛋白质)一部分是病毒,另一部分是人类细胞。由于病毒有这样的外衣,它便能再去感染其他细胞。病毒的生命周期如图4.1所示,一个成熟的病毒颗粒诞生了。
我们实在很难想象HIV有多小。这个微小的入侵者只有四百万分之一英寸,大小是细菌的二十分之一,更只有它所入侵的T细胞的十七分之一,也只有人类头发的千分之一那么细小。不过,它留下的痕迹巨大无比,每天可以自我复制好几十亿次。入侵浪潮会让人类的免疫系统完全负荷不起,最后会让病毒赖以维生的细胞大量死亡。对病毒来说,杀死我们体内的细胞,不是明智之举。不幸的是,病毒在杀死我们用来自保的细胞的同时,也把我们杀死了。
逆转录病毒已经在我们体内存活了数百万年。它们曾留下有如考古遗迹般的线索:我们的基因组中,藏有病毒的DNA片段,是无法抹除干净的。古代病毒入侵我们的染色体时,会留下碎片,可说是感染性疾病的历史记录。这甚至不单单是历史记录而已,更是我们基因密码的一部分,影响了我们整个物种的发展。逆转录病毒有可能具备这般影响力。其他病毒(如西班牙流感和黄热病病毒)可能会让数百万人丧命,但只有屈指可数的病毒能够进犯到我们身为人类的本质。
图4.1 HIV怎么入侵细胞
病毒首先与T细胞接触,将它的酶和RNA释放到T细胞里面。逆转录酶把病毒RNA转录成DNA。接着到达细胞核,整合酶在那里将病毒DNA藏在人类DNA里面。再由细胞将病毒DNA转录成为RNA。我们的细胞会根据HIV的指示,产生病毒的蛋白质。蛋白酶将这些蛋白质组合成一个病毒。病毒在离开细胞的时候,会从人类的细胞膜中取得蛋白质,让它有能打开更多T细胞的钥匙。
* 指挥免疫系统的T细胞称为“辅助性T细胞”,作者为了避免读者混淆,直接称之为“指挥T细胞”。——编注
我们以为逆转录病毒是身份不明的魔鬼,会摧毁生命。不过,不是所有的逆转录病毒都会伤害宿主。那么,会造成伤害的逆转录病毒,跟无害的逆转录病毒之间,到底有什么差别?答案似乎在演化。有两种与HIV高度相似的逆转录病毒,就能与它们的宿主和平共存:猴免疫缺陷病毒(SIV)和猫免疫缺陷病毒(FIV)。美洲狮若感染FIV(这个病毒与美洲狮共存的时间相当悠久)并不会生病,但只要病毒传染给家猫(病毒与家猫的演化史相较之下短了许多),就会造成类似艾滋病的症状。猴子也有类似的情形:有些物种(如非洲绿猴)就跟它们的SIV相安无事,即使体内有病毒也不会有什么症状。这些猴很可能与它们的SIV共存了好几百万年;这样的时间够让动物和病毒找到恰好的平衡。有一种扩散到人类的SIV可以拿来对照HIV。HIV与人类相处的时间相对较短,只有大约100年。我们认知到HIV存在的时间则更短,只有大约30年。如果我们可以等上100万年,也许就能跟HIV达成和解。驱动病毒的生物力量,会让病毒不断自我复制;因此,如果病毒想要一直复制下去,最好的方式就是让我们存活、繁衍下去,就跟非洲绿猴一样。这相当讽刺:HIV若要变成一个成功的病毒,就必须让我们活下去。
HIV不是一种一成不变的病毒。它会在我们体内大量繁殖,但在分子之间会有遗传变异。当病毒RNA产生DNA时,其结果会充斥错误,但这也让病毒在适应和突变方面具有明显优势。病毒作为大量涌进体内的外物,正由于它不擅长准确自我复制的特性,使得它生存的能力更强。这就是为什么HIV的抗药性那么强:就算有药物可以有效攻击病毒的一个部分,但在这股涌入的病毒潮中,可能就有那么一个变体可以躲过药物的攻击。这个变体会开始自我复制,直到它胜过药效为止。HIV就是因为有这个特点,使得我们难以发展出可以有效对抗的药物,也是抗病毒药物不断推陈出新的原因。
一个人感染了HIV,若是不接受治疗,几乎一定会进展为AIDS。HIV会消耗免疫系统,杀死体内的免疫细胞,特别是T细胞。少了这些指挥免疫系统的T细胞,我们就会被平常不会造成伤害的疾病击倒。每个人进展的速度不一;有些人可能要好几十年,有些人却只需要几周的时间。平均而言,一位未接受治疗的人要花10年才会从HIV感染进展为AIDS。因此,AIDS的定义有两种:指挥细胞的丧失(每微升的血液里少于200个;一般每微升的血液里会有500个到1000个),或是患者罹患能界定AIDS的特定疾病。界定AIDS的疾病在健康人里一般很少见,但在罹患AIDS的人中却相当常见;这些疾病包括一种细菌肺炎,以及一种由疱疹引起、会在全身造成伤口的肿瘤。这种疾病若是发生,就代表免疫系统已经溃灭,身体全然失去防卫能力。在临床定义之外,AIDS会在人体内造成极大的损伤,典型的症状包括身体疲惫不堪,以及消瘦症候群。罹患AIDS的人看起来像癌症患者,会两颊凹陷、体形消瘦。就算患者躲过一死,疾病带来的异样眼光仍难以消除。
逆转录酶发现于20世纪70年代,颠覆了科学家自认为对DNA已知的一切知识。这项发现来自两个独立团队:一个是威斯康星大学麦迪逊分校的基因学家霍华德·马丁·特明和他的博士后研究员水谷哲;另一个是麻省理工学院的年轻生物学家戴维·巴尔的摩。在HIV被发现的15年前,巴尔的摩在研究劳氏肉瘤病毒(一种较少人知道的逆转录病毒)时,发现了这种独特的酶,这是一件改写病毒学的大事。这项开创性的研究,让特明和巴尔的摩在5年后共同获得了诺贝尔奖。对巴尔的摩而言,这只是他一生研究逆转录病毒的开端而已。对分子生物学家来说,逆转录的发现是一个转折点;另外,虽然当时没有人能预料到,但这也是HIV治疗的转折点。正因为这项发现,HIV[一开始的名称是人类嗜T细胞淋巴性病毒Ⅲ型(HTLV-III)]这种新病毒在13年后被发现时,已经有人在开发抑制剂,来抑制HIV必需的一种酶。不过,通向有效药物之路会相当崎岖难行。