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5 从抗癌战役中借来的武器

1936年,刚开始有人怀疑癌症可能是环境因素造成的。烟草、辐射、激素和石棉被视为可能造成癌症的因子,只是这一切都没有得到确认。有些研究人员认为,若非第二次世界大战需要大量科学家的投入,可能就会有人对这些早期发现采取行动。虽然如今我们无法确知是否真会如此,但我们面对癌症的方式可能会更加协调、更加理性。

到了20世纪四五十年代,我们饱受大量癌症确诊之苦,每年确诊罹患癌症的人数高达20万。我们为了让自己的言行得体,于是将这种疾病蒙上了一层神秘色彩。花在研究癌症上的经费少之又少。事实上,美国国家广播公司(NBC)甚至禁止节目中出现“癌症”一词。

正如HIV造成的异样眼光一般,癌症既无法理解,又让人蒙羞。癌症被形容为“文明病”,归咎于现代生活,甚至被视为一种惩罚。患者会隐匿自己的病情,不敢公开谈论他们的命运。无法根治的疾病会暴露出我们的弱点,引发人们的恐慌,让人指指点点,还会在社会中激发出最让人厌恶的本能。与此同时,它们也会导致一些人做出激进、疯狂的选择。纽约市社交名媛玛丽·拉斯克身上就发生了这种事。

玛丽有美貌,有魅力,又有钱,生来便命运非凡。她出生在威斯康星州的上流家庭,20世纪20年代童年时饱受各种疾病之苦,从痢疾到一再出现的耳痛。有些疾病如今用简单的抗生素就能治疗,但那时这些让玛丽孤独又无助。

当玛丽还是小女孩时,有一天跟母亲来到城边一间小木屋,去送要洗的脏衣服。玛丽的母亲在门外稍微停留了一下,在进去前跟女儿说了一句:“贝特女士患了癌症,乳房被切除了。”玛丽说:“什么意思,是被切掉了吗?”母亲点了点头,走进房间。贝特女士躺在一张矮床上,床单掩盖不住胸口上极为明显的手术伤疤。她躺在那里,身旁有7个吵闹又需要关注的孩子。这一刻后来会成为玛丽生命中的一部分。她日后回忆道:“我永远无法忘记当我听到这种疾病时有多么愤怒,这种疾病造成了如此大的痛楚和残缺,我认为应该对此做些什么。”

玛丽上大学时,她的父亲已经消瘦虚弱,几乎不能吃东西。她的父母受高血压之苦,在玛丽30多岁时两人都因此去世。这让玛丽对医生和医学研究“感到深深怨恨”。她对无法救她家人的医疗体系嗤之以鼻。日后她会将这些早期经历视为她一生志业的灵感来源:“我发觉,这一切都源于疾病在我或任何其他人身上时,所造成的我的强烈反抗和愤恨。”

当玛丽·伍德沃德小姐在1940年6月某天偷偷和广告奇人艾伯特·拉斯克结婚时,没人想到有一天她会大力倡导医学研究,更没有人想到她所倡导的不但会影响到癌症患者,甚至会定下现今所有HIV药物的基础。

在玛丽遇见拉斯克的前一年,她的生命遇到了转折。当时,她是一位住在纽约市的离婚女性,跟生育控制运动领导人玛格丽特·桑格是密友,并开始替美国节制生育联合会(现今计划生育联合会的前身)募款。她开始看到公共卫生体系的种种不足。

她和拉斯克结婚后,开始担忧她的老管家日渐衰弱的身体。这位女管家明显身染重病,但不肯透露她得的是什么病,所以玛丽只能直接询问管家的医生。那个年代还没有隐私保护法。医生告诉玛丽,女管家想隐瞒她得了子宫癌。不久之后,让玛丽大为震惊的是,生病的女管家被送进一家名称类似“无法治疗的患者之家”的机构。

由于玛丽的先生是纽约市最有权势的男人之一,她现在有了强大的盟友,决定与癌症一搏。当她得知美国癌症控制协会的预算少得可怜,会员仅有1000人,也没有研究主题时,便决心改革这个组织。为了让大众知道癌症研究的重要,她用了一项新策略:广告。在她先生的协助之下,她说服了NBC的执政官大卫·沙诺夫取消禁止在节目中说“癌症”的限制。她的论证非常有力,使得大卫·沙诺夫不但取消了禁令,还同意让明星鲍伯·霍普在频道上发表讲话,说明癌症研究经费有多么迫切。她说服了《读者文摘》的编辑刊登关于癌症的文章,招募了一批能够在这个议题上煽动情绪的写手,而且还至少有一次亲自替杂志撰写文章。整体看下来,她募到的经费多到不可思议。

可惜的是,科学又一次让她失望了。1952年,她的先生死于直肠癌。许多女性可能会因此更加难受,既因为疾病感到生气,也对那些宣称可以打败疾病的人感到失望,但玛丽没有。她再次全力投入对抗癌症的战役中,失去挚爱的爱人让她的倡议和游说工作更加积极。

她将美国癌症控制协会更名为美国癌症协会(ACS),并成功游说美国国会支付研究经费给美国国家癌症研究所(NCI),将癌症研究经费从1947年的175万美元,提高到1961年不可思议的1.1亿美元。到了20世纪60年代初,这笔庞大的预算有一半用在测试数千种可能的药物、过滤渺无边际的各种化合物,试图找出几种有希望的药物。虽然这种新定义下的“抗癌之战”是一种进步,但采用的手法实在不够理想。对患有白血病的老鼠施用随机的化合物和药物,这样的科学既无创新,也不精彩。

在底特律韦恩州立大学密歇根癌症基金会工作的年轻化学教授杰罗姆·霍维茨,想要找到一种更为聪明的方法对抗癌症。他假设,如果没办法直接针对癌症本身,那么可以转而针对癌症所需的东西:细胞。由于癌症是细胞无止境的分裂增生,杀死癌症的最好方式,就是去除细胞的分裂能力。

细胞在一分为二之前,必须先复制一遍自己的DNA。每个细胞都要有自己的一套遗传物质,且遗传物质在细胞之间需要一模一样。DNA由“生命的积木”核苷酸组成。螺旋体会自己展开,直到DNA拉长有如梯子一般。这个梯子一阶阶断开来,使DNA链分开。此时DNA看起来就像一条拉链,分子的链节慢慢分开。而DNA的双链到了最后会分别进入各自的细胞。新的生命积木移入不断拉开的DNA拉链,形成新的DNA。它们在这里所做的,就是从原本DNA里复制出两个一模一样的副本。正如拉链一般,新组成的DNA形成了互补结构,可以跟原本的那条DNA完美组合在一起,生成两组具有功能的全新拉链。

由于DNA的双链是互补的,所以双链都记录了细胞所需的所有遗传信息。组成双链DNA的碱基有简单的排列形式,每个碱基会跟另一边唯一可以互补的对应碱基紧密结合在一起。腺嘌呤核苷(A)一定会跟胸腺嘧啶核苷(T)配对,而鸟粪嘌呤核苷(G)一定会跟胞嘧啶核苷(C)在一起。这些生命积木会紧密结合;DNA生成时,必须依靠每个核苷酸的正确配对。核苷酸上的糖类和磷酸盐会连接成骨架,将一切串在一起,形成双螺旋结构。一旦两条一模一样的DNA制造完成,细胞就能进行分裂,让细胞一分为二。

霍维茨有个魔鬼般的计划,来阻止DNA复制。他提出了“假核苷酸”的构想:作为简单的生命积木胸腺嘧啶核苷的代替品,他用的是胸腺嘧啶核苷的变体。一旦他的假核苷酸进入细胞,就会突然阻断DNA的生成。细胞因此无法分裂,而癌症就能止住。霍维茨日夜不停地工作,制造出了能取代DNA四个碱基(A,T、G、C)的假核苷酸。

霍维茨有妻子,且家庭成员还在增长中,但他依然不断前往实验室,经常在夜间和周末独自一人在实验桌前工作。他相信他的策略是对的。也许正是因为如此,这个策略失败时,他才会如此受伤。他用自己制造的新药来治疗患有白血病的老鼠,但什么事都没发生。肿瘤依旧增长,肿瘤细胞增生的速度甚至不曾慢下来。

当时是1964年,世界看似快要崩解了。越战正在如火如荼地进行中,美国国内的《民权法案》在四处暴力抵抗中通过,而全国各地的实验室,研究人员正迫切地想要找到一种治疗癌症的药物。霍维茨写下了他的失败。他心中相信,这些药总会有些用处。他将自己的失败描述给韦恩州立大学的同事时,殷切地形容这些药物是“一些非常有意思的化合物,只等待正确的疾病到来”。虽然这些化合物有着望穿秋水的潜力,但霍维茨没有替这些药物申请专利。药物专利相当费钱;何必浪费钱替失败的药物申请专利呢?毕竟,他在开发这些药物的时候,早已浪费了相当珍贵的资源。

这些失败的化合物被存档,纸本收录在底特律的实验室里积了一层厚厚的灰尘。其中一个盒子里装的是AZT,一个看似没有用处的化合物。它将在那里待上整整20年。

当巴里在宝来威康公司组建团队开发第一种有效治疗HIV的药物时,在马里兰州贝塞斯达有另一个团队也正在成形。玛丽·拉斯克的国家癌症研究所位于美国国家卫生研究院(NIH)旁边,是一个由实验室和办公室组成的小园区,四周有着花朵盛开的茱萸树,24小时都有研究员在蜿蜒的小径上穿行。研究所的位置选得相当有先见之明,位于一家医院旁边,让研究人员和医疗人员有互相交流的契机,同时也使得血液样本可以快速从医院送到实验室。

塞缪尔·布罗德尔跟在密歇根州发明了癌细胞机制药物的霍维茨一样,也是在底特律出生和长大的。布罗德尔在20世纪70代初进入国家癌症研究所时,还只是一位年轻的临床研究人员,但很快就从副临床研究员升任肿瘤科主任。到1980年时,他已成为研究团队的重要成员之一,即将接受一项他不可能知道会到来的挑战:一种前所未有的新传染病大流行。

国家癌症研究所正经历一场分子进化。许多当今常见的基本分子技术,如测序、克隆、蛋白质表达等,这时才刚刚起步,而且全都来自这个著名的研究所。这是分子生物学的复兴,而组成这个研究所的,正好就是一批独到、充满热情,而且准备好成为下个世代科学领袖的年轻科学家。布罗德尔是在1981年得知这种叫作“同性恋相关免疫缺陷”的新疾病的。一位最近去过海地的年轻男子身上出现了一些奇怪的症状,而这些症状不该同时出现才对。布罗德尔从来没看过像这样子的案例。他跟一位同事谈到这个奇特案例时说:“我希望我们以后不会再看到像这样的东西。”

即使这迅速蔓延的传染病是个相当政治化的议题,但大多数科学家从最初就明显看到,这种疾病跟生活习惯无关。当美国国家卫生研究院一位同僚说这种疾病只跟男同有关时,国家过敏与感染疾病研究所(NIAID)所长安东尼·福奇就指出,这种疾病可以通过母亲传给孩子,并愤怒地答道:“胎儿是有什么样的生活习惯,才会染上这种疾病?”对于提出批评的人(无论是科学家还是记者),福奇都提出有力的证据,说明这种疾病与生活习惯或性向无关。福奇跟许多HIV研究者一样,殷切地指出这种疾病流行的真实面貌。

当同样在国家癌症研究所工作的罗伯特·加洛宣布,AIDS是由逆转录病毒HTLV-III造成的时,政策制定圈相当兴奋,因为他们很想向社会大众承诺这种疾病有解药,从而平息大家的恐惧;不过,科学家可不觉得这有什么好兴奋的。1984年4月的一天,加洛站在里根总统的卫生与民众服务部部长玛格丽特·海克勒旁边,但他对海克勒所说的越来越感到不安。他当时疲惫不堪,因为他才刚刚飞了一整晚从意大利回到美国,赶到又挤又热的新闻办公室。他的自尊心受到了打击,因为前一天《纽约时报》才刚刚发表一篇文章,把发现HIV的功劳给了巴黎的巴斯德研究所。而现在,海克勒又提出一些打高空的说法,说新的治疗方法正在研发中。事实上,她甚至还说两年内就能找出治愈AIDS的方法。对于这种明知是谎言的说法,加洛觉得自己无力更正。这次的记者会在多年后仍会让他感到不安,因为这让他与法国科学家的隔阂更加扩大。

找出这种快速散播的疾病是由什么造成的,理应让人感到放心才对,但事实上,找出AIDS的病原只是带来了更多的忧虑。

对大多数的临床研究人员来说,“AIDS是逆转录病毒造成的”这条消息,只代表一件事情:这种疾病不会有快速又简单的治疗方法。逆转录病毒之所以恶名昭彰,就是因为它们的生命周期异常复杂,而跟它们相关的研究又少之又少。另外,逆转录病毒专家也没有什么临床药物开发的经验。这不是什么好消息。

不出所料,加洛发现,寻找有意研发AIDS疗法的合作厂商相当不易。制药公司大多对于传染机制不明(因而处理起来相当危险)、市场又相对狭小的疾病避而远之。到了1984年末,加洛正在寻找医药合作伙伴之时,美国境内的AIDS案例还不到8000人,还没有人意识到这个数字在多快的时间内就会爆炸。没什么公司想要冒着风险,处理这种危险的新疾病。它们担心,这会需要投入大量的金钱,而根本不知道会有多少获利。这些担忧有一部分跟科学有关,因为跟这种传染病有关的信息实在太少。但是,病毒除了造成医学认知上的混乱外,对同性恋的恐惧也是让研究者不太愿意投入的原因。AIDS被视为“同性恋瘟疫”,这样的观感使得一些制药公司和研究科学家不那么热衷。

除了对同性恋的恐惧之外,该疾病本身也让人害怕。有些医院拒绝收留HIV阳性的人,不愿意接收这些病情让他们害怕的患者。救火人员禁止给人“救命之吻”,害怕口对口人工呼吸会传染致命病毒。纽约市的警察开始携带口罩和手套,用来处理“疑似AIDS患者”。这个争议甚至还蔓延到学生家长:有些家长会担心自己的孩子,因为他们的学校有染上AIDS的儿童。最著名的案例是13岁的血友病患者瑞恩·怀特,感染AIDS的他,在1985年被禁止上学。

即使有这些困难,国家癌症研究所还是决定将资源放在这项研究上。他们开始大量制造这种新发现的病毒,寻找一种可以用来筛检捐献血液的血液检测法。虽然研究所鼓励所里的科学家研究HIV,但不是所有人都愿意。许多人觉得,该疾病背后的政治议题太过复杂了。跟其他疾病不同的是,只要进行HIV的研究,研究员就会成为权益团体放大检视的对象;对于那些跟自身看法相左的公司和研究中心,这些团体不怕发起抗议行动。同时,研究也会划分出政治界线。行动派人士认为,里根应对AIDS危机的方式很糟糕(里根一直到1985年才提到AIDS),因此让处理该疾病大流行的应对方式更添上政治色彩。当然,许多人只是单纯不想在原本已经繁忙的工作里,再加上另一个计划。

布罗德尔不是这样的科学家。打从他于1981年在美国国家卫生研究院看到第一位HIV感染者起,他就觉得自己着了迷。他身为肿瘤学家,难免把这种病毒复制的方式,跟肿瘤细胞的复制方式做比较。在这两种疾病里,细胞会被侵占,并接收到正常情况下不会出现的信号和指令。在病情逐渐恶化时,肿瘤会远程转移,从身体的一个部位扩散到另一个部位。HIV也会用类似的方式增长,从单一基因变体发展成一团庞杂的基因变体,能入侵几乎所有想象得到的组织。布罗德尔日后会将HIV疗法的发展跟癌症疗法的发展相比较:“从癌症领域过来的原则,对于抗逆转录病毒药物的发展有重大影响,就从AZT开始。”布罗德尔站在他的办公室中,思索着到底要不要把另一个计划加进已经排满的工作之中,他摸了摸浓密的黑色胡子,调整了一下眼镜。他和加洛需要一种检测病毒的方式,需要一种可以诊断出谁罹患这种疾病的系统。所有研究员都知道,如果献血的人不知道自己感染了这种病毒,那么全国的血库都会有危险。救命时非用不可的血液,可以用的存量可能瞬间就少了一大半……

布罗德尔的思绪马上就跳到下一步。一定要有方法辨认出病毒,但是如何寻找治疗方式呢?他们能如何运用科学,筛选出适合的药物?这项工程只有一个地方有办法进行:国家癌症研究所。他回忆道:“很明显的是,我们需要一个习惯发掘新药,又愿意操作活生生的艾滋病病毒的专门实验室。美国国家卫生研究院底下的机构中,唯一一个向来将焦点放在新药的机构,就是癌症机构。”

在巴里的催促下,宝来威康公司的一个小团队在1982年就开始拿各种抗病毒药物来试验。到了1984年发现AIDS是由逆转录病毒造成的之后,原本只是摸黑、随机的试验大大地改变了。突然间,科学家就能操纵逆转录病毒已知的生物特性。

宝来威康团队认为,针对逆转录病毒最显而易见的方式,就是对所有逆转录病毒都必须进行的独特细胞程序下手,亦即逆转录这一步骤。逆转录病毒一开始只是一条条单链RNA,非要侵占体内细胞的机制不可。由于它们本身没有细胞,它们必须利用我们的,因此会很有技巧地将自己安插进我们的DNA里。宝来威康团队认为,这个过程最容易干扰。团队里大多数人专注在利用已知、企业架上既有的抗病毒药物,可是有位女性有个疯狂的想法。

珍妮特·赖德奥特是一位在北卡罗来纳州宝来威康团队里工作的有机化学家,对抗菌药物有浓厚兴趣;当时她刚刚从密歇根癌症基金会的仓库里拿出一种老药。当时是20世纪80年代初期,她很好奇这些60年代开发的药物,有没有可能再用来对抗细菌。其中一种药物对细菌特别管用,就是AZT。赖德奥特花了几年时间了解AZT,对这种药物的独特特性感到着迷。当团队的焦点从细菌变成HIV时,她没有忘记这种会攻击细胞的奇特药物。她看着宝来威康团队的抗病毒药物一个接着一个失败,对AZT的好奇也与日俱增。

一如霍维茨不想随机用各种化合物来对抗癌症那样,赖德奥特认为寻找AIDS药物也需要有一套理性的方法。由于熟知AZT背后的机制,她能看到更广的层面。这种药物的作用原理相当有道理:病毒会创造DNA,用来将自己插入宿主细胞,只要将这个不断增长的DNA链中断,就能控制住病毒。当然,赖德奥特也知道许多药物明明可能有效,却还是会失败。要知道AZT有没有效,唯一一个方式就是拿真正的HIV来测试,而不是其他类似的逆转录病毒。制药公司发现他们需要合作对象,但他们根本没有安全的方式,来抑制这种致命的病毒。

命运往往无法预料:正当宝来威康开始寻找合作对象时,国家癌症研究所的塞缪尔·布罗德尔和杜克大学的达尼·博洛涅西找上门来。布罗德尔开发出一套相当令人振奋的方式,来筛选HIV药物。他在其他公司遭受到挫败后,苦于寻找一个有大量潜在药物的公司,可以用来筛选。另外,他也想找到一个愿意投入相当可观的经费(当时,让新药上市的平均费用是4亿美元)让有潜力的药物进行临床试验的公司。

当国家癌症研究所的HIV团队与宝来威康团队碰面时,看起来有如天作之合。多年后,当专利变得更值钱时,两方也将陷入一场恶劣的角力战。不过,至少在此时万事俱备,第一种AIDS药物AZT于焉诞生。霍维茨的失败,过了20年后却以戏剧性又出乎意料的方式转向成功。

AZT瞄准的,是数以千计、濒死的AIDS患者。“试验就是治疗,”AIDS维权人士这样要求;他们苦于寻找治疗方法,任何疗法都好。临床试验应注重安全的顾虑,此时退居次要地位。AZT的设计者认为,如果这些患者免不了一死,至少能让他们死去的时候抱有一丝希望。 ZnYEqyZxx4SCHjpepEMZk5TgHQomV5Fp4XCD70/J0vU5VAl0zAjePcnqg8Bg0vY6

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