人为什么会生病最新章节_本杰明·比克曼著

第一章
何为胰岛素抵抗？

胰岛素抵抗是一种您可能从未听说过的流行病。很多人对它并不熟悉，正是这种认知匮乏掩盖了它的普遍性。据统计，有一半的美国成年人存在胰岛素抵抗。 [1] 但实际情况可能是，多达88%的美国成年人可能受其影响。 [2]

更加令人不安的是，这一情况在未来会更加普遍。而且，这不是一个区域性问题，而是一个全球性问题。80%的胰岛素抵抗患者生活在发展中国家。和美国一样，中国和印度的成年人中有一半存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的流行并不是最近才开始的。根据国际糖尿病联合会的统计，全球胰岛素抵抗病例数量在过去30年间翻了一番，而且极有可能在未来20年内再翻一番。（图1-1）

图1-1　各地区当前（2019年）与未来（2045年）糖尿病患病人数（单位：百万）

数据来源：国际糖尿病联合会 [5]

胰岛素抵抗曾经是一种“富贵病”（我习惯称之为“富贵造成的瘟疫”），或者说，它曾是一种主要影响富裕中老年人的病症。但最近，这一情况发生了变化。有文献称，一名4岁的儿童患有胰岛素抵抗（在北美，高达10%的儿童患有该病 [3] ）。而且，低收入国家患该病的人口比例已经超过了高收入国家。 [4] （图1-2）

图1-2　2019年成年糖尿病患者人数排名前10位的国家（单位：百万）

数据来源：国际糖尿病联合会 [6]

糟糕的是，绝大多数胰岛素抵抗患者并不知道自己已经患病，甚至从未听说过这种病。所以，和公众探讨胰岛素抵抗的发病率在全球范围内逐渐上升的话题时，我们面临着一个额外的任务，那就是先让人们了解它。

胰岛素简介

在讨论胰岛素抵抗之前，我们先来介绍一下什么是胰岛素以及胰岛素的作用。许多人只知道胰岛素是糖尿病患者使用的一种药物，但它实际上是人体产生的一种激素。

大多数激素都是在身体的某个部位产生，随着血液到达身体各处，并能作用于相关组织器官的一种蛋白质。具体到胰岛素，它是由胰腺（胰腺中的胰岛）产生的。胰腺是位于胃后方的一个器官。胰岛素最为人熟知的作用是参与调节血糖平衡。当人食用升糖食物后，胰腺会释放胰岛素，胰岛素会打开细胞之门，让葡萄糖进入大脑、心脏、肌肉等处的细胞以及脂肪组织，从而使血糖降低。除了参与调节血糖平衡，胰岛素对人体所有组织中的细胞都有影响，由此可见其作用范围之广。这种广泛性在其他激素中是极为罕见的，其他激素通常只影响一个或几个器官。然而，胰岛素却能用它那威力无穷的“手”触及人体的大部分细胞。

胰岛素的作用因目标组织器官细胞的不同而有所差异。例如，当胰岛素作用于肝细胞时，会促进后者合成脂肪（以及其他物质）；作用于肌肉细胞时，会促进后者合成蛋白质（以及其他物质）；等等。从头到脚，从内到外，胰岛素调节着每一处细胞的能量代谢，改变着其大小，影响着其他激素的产生，甚至决定着细胞的生死。所有这些作用都依赖于胰岛素的一种能力，那就是让细胞将小东西变成大东西，这一过程被称为“合成代谢”。所以，胰岛素是一种促进合成代谢的激素。（图1-3）

显然，胰岛素对于人体来说非常重要。当然，前提是它能正常发挥作用。如果胰岛素不能正常发挥作用，一种被称为“胰岛素抵抗”的状态便出现了。

图1-3　胰岛素的众多作用

何为胰岛素抵抗？

简而言之，胰岛素抵抗就是指机体对胰岛素的反应减弱。当细胞不再对胰岛素做出有效反应时（该现象可由多种情况引起，详见下文），就会产生胰岛素抵抗。

这种情况下，某些细胞需要高于正常水平的胰岛素才能产生与之前相同的反应。因此，胰岛素抵抗的主要特征是血液中的胰岛素水平较之前升高了，但胰岛素的作用却不如从前。

“血液葡萄糖”还是“血糖”？

虽然“血糖”一词语义含混且具有误导性，但从理论上讲，它是一种正确表述，因为一切简单碳水化合物都可以被称为“糖”。“糖”通常指的是蔗糖（即食糖和高果糖玉米糖浆），这是一种由葡萄糖和果糖分子结合而成的化合物。但此“糖”并非我们谈论的“血糖”。更准确地说，“血糖”专指葡萄糖。葡萄糖是人体摄入碳水化合物类食物并将其消化后的最终产物。

如前文所述，胰岛素的主要作用之一是参与调节血糖平衡。由于持续的高血糖具有危险性，甚至可能致命，因此，人体需要胰岛素将血液中的葡萄糖引导到组织细胞中，从而将血糖降到正常水平。那么，如果存在胰岛素抵抗，血糖会发生怎样的变化呢？胰岛素抵抗会使血糖控制受到影响，造成血糖水平升高，即所谓的“高血糖症”。抱歉，这里有些离题了。胰岛素抵抗可能在一个人患2型糖尿病之前就已经存在相当长一段时间了。（1型糖尿病和2型糖尿病的区别见下一节。）

人们几乎总是将胰岛素与血糖联系在一起，但考虑到胰岛素在体内的数百种（或许有数千种）作用，这种认识未免失之偏颇。在健康人体内，血糖水平正常通常意味胰岛素水平也正常。然而在胰岛素抵抗患者体内，血糖水平可能保持正常，但胰岛素水平却高于预期。在胰岛素抵抗和2型糖尿病的诊疗过程中，我们一直把血糖当作主角，实际上它只是个配角。换言之，血糖只是我们用来诊断和监测2型糖尿病的典型血液标志物，而胰岛素水平才是我们应该优先关注的对象。

那么，为什么两者的优先级会发生混淆呢？其实，这种基于血糖的胰岛素抵抗和2型糖尿病观念的形成是存在一定历史和科学原因的。

为什么人们大多关注血糖，而不关注胰岛素？

人们过去一直认为胰岛素抵抗是导致2型糖尿病的重要原因之一，所以它也被归为糖尿病（diabetes mellitus）的一种。

关于糖尿病的最早记载见于3000多年前的古埃及。古埃及的一份医学纸草书记载，患有某种疾病的人会排尿过多。后来，印度医生注意到某些人的尿液能像蜂蜜一样吸引昆虫。（事实上，“mellitus”即是对上述症状的描述。在拉丁语中，“mellitus”的意思是蜜糖。）

再后来，在希腊，这种病因多尿而得名“diabete”。“diabete”原意为“穿过”，它进一步强调了患者会产生大量尿液的事实。上述观察结果都有一个共同发现：在所有病例中，患者多尿且伴有体重减轻。有趣的是，早期的理论认为肉会溶解成尿液。

其实，早期的医生描述的是1型糖尿病。直到公元5世纪，才有医生认识到，糖尿病其实存在两种类型：一种发病年龄较早，且会导致体重减轻（即现代医生所称的“1型糖尿病”）；另一种发病年龄较晚，且会导致体重增加（即现代医生所称的“2型糖尿病”）。虽然类型不同，但在当时，二者的诊断标准是一样的，即尿液中的糖含量过高。在缺乏高超技术的条件下，人们基于葡萄糖对糖尿病下定义是可以理解的，毕竟高水平的葡萄糖导致了最常见的症状——多尿。

然而，以现代的观点来看，这一定义忽略了一个更相关因素——胰岛素。虽然1型糖尿病和2型糖尿病都存在血糖过高的问题，但它们在血浆胰岛素水平方面的表现却大相径庭。1型糖尿病患者体内胰岛素过少（或没有），而2型糖尿病患者体内胰岛素过多。

而胰岛素过量正是胰岛素抵抗的结果。由于与2型糖尿病存在关联，所以，胰岛素抵抗便被掩盖在了基于血糖的糖尿病诊断视角之下。

青少年发病的成人型糖尿病：拥有1型糖尿病的表现，却不是1型糖尿病

您是1型糖尿病患者吗？您的兄弟姐妹是吗？您的父母是吗？您的叔、伯、舅、姑、姨是吗？您的祖父母呢？即使您有明显的1型糖尿病家族史，但您本人也可能没有患病。事实上，1型糖尿病很少遗传。如果您存在1型糖尿病的相关临床表现，可以要求医生检测您体内是否存在抗β细胞抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、人蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）、抗胰岛细胞抗体（ICA），因为它们是1型糖尿病的明确诊断指标。如果检测结果为阴性，但存在糖尿病的典型发病症状，那么您很有可能患了青少年发病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）。

与典型的1型糖尿病不同，青少年发病的成人型糖尿病是一种具有显著家族遗传倾向的遗传病。患者体内与产生胰岛素有关的基因发生了突变并失去作用。重要的是，与真正的1型糖尿病相比，青少年发病的成人型糖尿病不会对胰腺中负责生产胰岛素的β细胞造成损害。换言之，青少年发病的成人型糖尿病患者体内的β细胞依然完整，只是无法发挥正常功能。

由于缺乏胰岛素，青少年发病的成人型糖尿病患者确实会表现出1型糖尿病的所有症状，如高血糖、体重减轻、多尿、晕厥、口渴和饥饿。但是，1型糖尿病患者必须用胰岛素治疗，而青少年发病的成人型糖尿病患者可以用口服药物治疗，甚至在某些情况下只需改善生活方式即可。（治疗方法取决于其发生突变的具体基因。）

所以，您所谓的1型糖尿病家族史中的1型糖尿病可能根本就不是1型糖尿病。

由于缺乏现代技术手段，早期的医生只能专注于他们能够观察到的事物，这情有可原。但令人费解的是，为什么时至今日，医生们仍然执着于血糖呢？因为血糖比胰岛素更容易被检测。检测血糖，我们只需要一台简易血糖仪即可。相比之下，胰岛素的检测难度要大得多。直到20世纪50年代末，人类才掌握了胰岛素检测技术，而且检测过程中还需要处理放射性物质。［罗莎琳·萨斯曼·耶洛（Rosalyn Sussman Yalow）博士通过测定血标本中胰岛素含量建立了放射免疫分析法，并获得了诺贝尔奖。］虽然如今的胰岛素检测技术已经相对成熟，但它依然不够简便，而且费用较高。

尽管我们如今已经可以对血浆胰岛素水平进行检测，但这来得似乎太迟了，因为糖尿病是一种“血糖疾病”已然成了一种根深蒂固的认知，而这一认知又促使我们针对该病形成了完全基于血糖的临床诊断标准。如果您以“血糖”和“糖尿病”为关键词进行网络搜索，一些排名靠前的结果会明确给出1型糖尿病和2型糖尿病的临床诊断标准。（二者的临床诊断标准是相同的，均为餐后2小时血糖≥11.1 mmol/L [①] 。这似乎有些奇怪，因为它们之间其实存在较大的区别。）如果您上网搜索“胰岛素”，则会发现有关胰岛素治疗的信息铺天盖地。但具体到糖尿病，与血浆胰岛素相关的临床诊断方面的信息却少之又少。即便作为一名专业研究该病症的科研人员，我也很难就糖尿病给出一个具体的以血浆胰岛素水平为指标的诊断标准。

上述现象着实有趣，但它仍不足以解释为什么竟有如此多的胰岛素抵抗患者未被确诊。既然我们能够通过血糖水平确诊2型糖尿病，为什么不能用它来诊断胰岛素抵抗 [②] （又被称为“糖尿病前期”）呢？其原因是胰岛素抵抗并不一定意味着高血糖。也就是说，存在胰岛素抵抗的人，血糖水平不一定升高。（图1-4）既然如此，究竟是哪个方面出现了问题呢？您猜对了，是胰岛素作用发挥出现了问题。如果您存在胰岛素抵抗，那么您的血浆胰岛素水平必然会超出正常范围。但难点在于，既要为“过多”的血浆胰岛素确定一个具有一致性的指标，又要在临床上对其进行检测（而这是大多数医生在做常规检测时不会涉及的）。

图1-4　胰岛素抵抗与2型糖尿病患者体内的胰岛素与血糖含量对比图

于是出现了一种现象：有些人的胰岛素抵抗越来越严重，但其血糖仍然保持在正常范围内。这种现象可持续数年甚至数十年。但由于我们通常将血糖视为问题之源，所以直到胰岛素抵抗严重到一定程度时，才会意识到症结所在。此时，患者无论分泌多少胰岛素，都不能将血糖控制在正常范围。也正是由此时开始（可能在患胰岛素抵抗多年之后），胰岛素抵抗才引起我们的注意。

历史和科学竟然朝着如此错误的方向发展，这着实令人遗憾。最令我感到挫败的是，众多胰岛素抵抗患者之所以未被确诊，是因为我们看待问题的方式发生了错误。如果血浆胰岛素很容易检测，我们或许就不会将1型糖尿病和2型糖尿病混为一谈了，我们或许会推出一种能够及早识别它们的机制。但这一切都建立在我们对胰岛素这一更相关指标给予及早关注的基础上。与血糖相比，血浆胰岛素水平能够更好地预测2型糖尿病的发生风险，甚至能够提前20年预测到2型糖尿病的发生。 [7]

在继续探讨之前，我们有必要明确以下两点。

首先，如前文所述，胰岛素抵抗会增加2型糖尿病的患病风险。这是事实，但二者的关系需要进一步澄清。2型糖尿病就是胰岛素抵抗发展到一定程度的结果。这一点，我们已经知道有近100年的时间了。1931年，德国科学家威廉·法尔塔（Wilhelm Falta）首次提出了这一概念。 [8] 所以，如果您以后再听到有人谈论2型糖尿病的危害，可以直接将“2型糖尿病”替换为“胰岛素抵抗”，因为这种说法更加贴切。例如，与其说某人有2型糖尿病家族史，不如说他有胰岛素抵抗家族史。

其次，胰岛素抵抗表现为高胰岛素血症状态。这意味着，胰岛素抵抗患者血液中的胰岛素水平比普通人高。（当我们讨论到长期处于这种状态所造成的危害时，您就会明白其中的关联了。）

需要注意的是，胰岛素抵抗本身并不致命，它只是一种能快速将人送往死亡之地的工具，因为胰岛素抵抗会引起其他致命性疾病。当然，这也意味着我们可以通过消除这一根本原因来改善多种看似毫无关联的健康问题。

事实上，胰岛素抵抗与许多严重的慢性病有关，如脑病、心脏病、血管病和生殖系统疾病等。如果不及时治疗，胰岛素抵抗会使小问题演变成大病。大多数胰岛素抵抗患者最终都死于心脏病或其他心血管并发症，其他一些人则会患上阿尔茨海默病、乳腺癌、前列腺癌或其他致命性疾病。

我们必须了解胰岛素抵抗的致病方式，因为这对于理解胰岛素之于人类健康的意义至关重要。所以，我会在后续几章详细探讨胰岛素的生理作用，以及胰岛素抵抗导致各种疾病的机制。

现在请大家系好安全带，因为接下来将是一段颠簸的旅程。

① 糖尿病的诊断一般不难，空腹血糖≥7.0 mmol/L，和／或餐后2小时血糖≥11.1 mmol/L，和/或糖化血红蛋白≥6.5%即可确诊。但2型糖尿病的特征是胰岛素抵抗、胰岛素相对缺乏所造成的高血糖，这与1型糖尿病中的胰岛素绝对缺乏大不相同，后者是因为胰岛细胞损坏所致。血糖水平不能直接区分1型糖尿病和2型糖尿病，还需根据年龄、临床表现等综合判定。