第四章
胰岛素抵抗与生殖健康

出于物种延续的目的，人类自然需要像所有其他动物一样繁衍后代。有些人在生儿育女上并未遇到任何阻碍，但有些人却因不孕不育而备受煎熬。无论您属于哪种情形，生殖健康的基本要件都是不变的：性腺（男性的睾丸、女性的卵巢）产生性激素，而且其中一些激素与大脑有关。大脑和性腺相互作用，妥善地协调着男性和女性体内的众多事件。生殖正是建立在这些事件基础之上的。然而，您可能根本想不到，胰腺分泌的一种看似不起眼的激素竟然也在生殖健康中扮演着重要的角色。

胰岛素抵抗和生殖疾病之间存在联系真是令人意想不到。大多数人都无法想象，胰岛素对生殖活动也有影响，更不必说是根本性影响了。但正常的生殖活动绝对离不开胰岛素的参与，这可能也是代谢功能和生殖功能之间存在着简单而深刻联系的证据。生殖是一件充满风险的事情，将后代置于危险或不健康的环境中（如使其忍饥挨饿）绝非明智之举。而作为一种信号，胰岛素恰恰能从代谢的角度告诉大脑，我们所处的环境是否安全。胰岛素水平正常表明准父母是健康的，他们的饮食能够满足胎儿的发育乃至其出生后的生长需求。

很显然，我们需要胰岛素来维持生殖健康。啮齿动物实验表明，大脑和性腺的功能会因胰岛素缺乏而发生改变，进而弱化生殖活动。 [1] 但胰岛素过量带来的问题同样不容忽视。（胰岛素抵抗几乎可以等同于人时刻处于高胰岛素血症状态，此时胰腺分泌更多的胰岛素，以增强其功效。）相对于胰岛素敏感人群，存在胰岛素抵抗的男性和女性更容易不孕不育。 [2] [3] 此外，存在胰岛素抵抗的儿童也更容易在青春期出现各种问题。 [4]

这一现象内涵丰富，因为它揭示了生育背后的微妙调节机制以及代谢过程促进生殖活动的途径。本章将从性和生殖视角探讨胰岛素问题对男性、女性和儿童的影响。

女性生殖健康

女性生殖是一个复杂过程。在一个月经周期内，各种激素发生变化，促使卵子发育成熟并最终释放，这一过程被称为“排卵”。排卵通常每个月发生一次。怀孕后，女性的生殖能力还体现在维持胎儿发育、供养胎儿生长方面。即便在婴儿出生后，女性的生殖任务也并未结束，她的身体还会继续发生变化，包括产生母乳和影响生殖的其他方面。

女性生育过程涉及大量的生理变化，自然需要大量的能量支持。可能正是由于这个原因，女性的生育能力和生殖健康与胰岛素和胰岛素抵抗的关系似乎比男性密切得多。

在讨论胰岛素抵抗与女性生殖障碍的联系之前，我认为有必要强调一下，胰岛素和孕育之间原本存在有趣且正常的关系。作为一种生长信号，胰岛素能通过激活合成代谢促进细胞生长，甚至在某些情况下能够增加细胞数量。妊娠期自然少不了生长的参与，而这正是胰岛素之所能。胰岛素有助于胎盘生长， [5] 促进乳腺组织发育以便为哺乳做准备， [6] 甚至可以增加身体的脂肪储存，以确保孕妇为孕育过程提供足够的能量。女性脂肪组织中的胰岛素受体数量会在怀孕初期增加，并在分娩之后恢复到正常水平。 [7] 在妊娠期，女性的脂肪组织比其他任何时候都更容易生长，因为此时该组织对胰岛素的敏感性更强。

妊娠期是胰岛素抵抗发挥“正常”甚至有益作用的少数时期之一。没错，胰岛素抵抗是妊娠期发生的自然现象。健康女性在孕晚期时的胰岛素敏感水平平均只有孕早期时的一半。 [8] 所以，发生胰岛素抵抗对孕妇而言反而是件好事！这一现象被称为“生理性胰岛素抵抗”，即身体有意产生的胰岛素抵抗。当孕妇体内产生胰岛素抵抗时，其血浆胰岛素水平会随之上升（但实际情形也可能是血浆胰岛素水平升高，进而导致胰岛素抵抗，详见下文），从而促进相关组织（如胎盘）生长。

但血浆胰岛素水平在妊娠期升高并不仅仅是为了让女性做好成为母亲的准备。更重要的是，胰岛素还有助于刺激胎儿的生长发育。 [9]

虽然胰岛素抵抗是妊娠期发生的自然现象，但它可能对女性的生殖健康造成其他影响，包括生育问题、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病、先兆子痫等。

妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是胰岛素抵抗引起的与女性生殖相关性最高的一种疾病。在妊娠期，当女性的胰岛素抵抗达到一定程度后，胰岛素便无法继续将血糖维持在正常水平，进而引起妊娠期糖尿病。此时，生理性胰岛素抵抗演变成病理性胰岛素抵抗，两者的分界线便是能否将血糖控制在正常范围。

所有孕妇都有可能患妊娠期糖尿病，而与胰岛素抵抗有关的常见危险因素与该病的相关性最高（详见第二部分）。具体到妊娠期糖尿病，这些危险因素包括孕前超重或肥胖、年龄偏大、有糖尿病家族史，以及种族类别（东亚人、西班牙人和中东人）。 [10]

即使女性在怀孕前没有患胰岛素抵抗或2型糖尿病的迹象，妊娠期糖尿病也会导致她们未来患2型糖尿病的风险升高。据统计，有妊娠期糖尿病史的女性患2型糖尿病的风险比无此病史的女性平均高7倍。 [11]

先兆子痫

妊娠期发生严重的胰岛素抵抗（通常表现为妊娠期糖尿病）会增加女性患先兆子痫的风险。后者是最严重的妊娠期疾病之一，可导致女性肾功能迅速恶化。研究表明，在孕早期产生明显胰岛素抵抗的女性在孕晚期更容易发生先兆子痫。 [12]

这两种疾病之间的联系目前尚不明确，但很可能与胰岛素抵抗引起的一些血压问题有关，包括交感神经系统的激活和一氧化氮含量的降低 [13] （详见第二章）。

无论是哪种机制，胰岛素抵抗引起的血压变化都会阻碍血液流向包括胎盘在内的母体组织。 [14] 当胎盘无法获得充足的血液时，就会在胎盘内甚至母体内产生一种名为“血管内皮生长因子”（VEGF）的信号蛋白。血管内皮生长因子能够促进血管形成。胎盘通过增加这种信号蛋白的含量来提高其自身的血流量。 [15] 这在健康的孕妇体内是正常现象，因为胎盘需要更多的血液，而血管内皮生长因子有助于这一过程。但如果发生了先兆子痫，胎盘会通过一种不明机制释放另一种蛋白质，即“可溶性血管内皮生长因子受体”（sVEGFR）。这种蛋白质会与血管内皮生长因子结合，阻碍其发挥作用。此时，即使胎盘制造再多的血管内皮生长因子也无济于事。

该机制不仅会伤害胎盘（阻碍其制造新的血管），也会使肾脏遭受严重损伤——它们也需要胎盘产生的血管内皮生长因子。肾脏通常需要血管内皮生长因子来维持正常的血液过滤功能，这是肾脏的主要职能，也是维持人体健康的必要环节。当肾脏无法获得足够的血管内皮生长因子时，便会逐渐丧失该功能。由于肾脏无法发挥正常的过滤功能，毒素和多余的水分便开始在血液中蓄积。水分蓄积会增加血容量，这是血压升高的主要原因（详见第二章）。但更加危险的是毒素蓄积。当它们作用于大脑时，可能导致癫痫甚至死亡。与此同时，肾脏缺乏血管内皮生长因子还会造成“肾漏”，使血液中的蛋白质逸出到尿液中。这是我们不但需要监测先兆子痫患者的血压，还要监测其尿蛋白含量的原因。

如果不能及早发现并治疗，先兆子痫可能造成母体肝肾衰竭，并为未来罹患心脏病埋下隐患。而且，流向胎盘的血液减少，意味着胎儿获得的养分和氧气减少，从而会导致新生儿体重低于正常水平。真正解决先兆子痫的唯一手段是摘除胎盘。但这意味着胎儿一旦发育到可安全分娩的水平，就需要立即分娩，同时也意味着需要引产和提前剖宫产来保护母亲的健康。

新生儿超重或体重不足

新生儿超重或体重不足都会对其以后的成长造成影响，而母亲患高胰岛素血症或胰岛素抵抗会对胎儿的体重产生极为显著的影响。

需要注意的是，本节所称的“新生儿体重”并不包括遗传因素对体重的自然影响。我所讨论的情形是，在考虑到一切因素的前提下，新生儿体重高于或低于预期水平。

母亲的代谢健康与婴儿的健康息息相关。荷兰饥荒研究（Dutch Famine Study）为此提供了极为有力的证据。1944—1945年，时值第二次世界大战末期，荷兰发生了大饥荒。这项研究对在此期间怀孕的女性进行了随访。 [16] 研究人员发现，饥荒对人体的影响取决于饥荒发生在其母亲的孕早期、孕中期还是孕晚期。如果母亲在孕早期经历过饥荒，其子女在未来会明显比普通人更容易受到肥胖的困扰。重要的是，这一结果并不一定与婴儿出生时的体重是否高于或低于正常水平有关。换言之，它与新生儿体重无关。（而肥胖和胰岛素抵抗密切相关，详见下文。）

对于妊娠期胰岛素抵抗非常严重的母亲（如孕妇患妊娠期糖尿病及/或多囊卵巢综合征，详见下文），其子女出生时体重则通常高于正常水平。胎儿在富含胰岛素和葡萄糖的环境中发育，自然比在正常环境中发育得更加茁壮。这看似有益，但却会产生持久的影响。这些婴儿在青少年期及以后患肥胖症和其他代谢性疾病的风险高达40%。 [17]

还有一种情况是新生儿出生时体重低于正常或预期水平（常见于母亲患先兆子痫的情形 [18] ）。有人可能想当然地认为，任何出生体重高的婴儿都比出生体重正常的婴儿更有可能发生肥胖或胰岛素抵抗，与出生体重低的婴儿相比更是如此。但事情并非如此简单。

出生体重高的人在童年后期患肥胖和胰岛素抵抗的风险的确要高， [19] 但出生体重低的人却面临着实实在在的健康风险。虽然听起来很矛盾，但和出生体重高的婴儿一样，出生体重低的孩子在未来更容易发生肥胖和代谢紊乱。英国曾对低出生体重引起的并发症做过详细记录。研究人员发现，出生时瘦弱的孩子不会一直保持这种状态。 [20] 这的确是事实，因为出生时体重低于正常水平的婴儿最有可能发生肥胖和胰岛素抵抗。 [21] 这一趋势可能在儿童4岁时就开始出现了，低出生体重儿此时通常已经赶上了体重正常的同龄人，并开始反超。但这种情况也可能发生在青少年后期，并持续到晚年。 [22] 低出生体重给身体带来的压力和出生后发生的复杂事件可能是造成这一结果的部分原因。 [23] （有关压力与胰岛素抵抗的联系， 请参阅此处 。）

母乳分泌不足

除了对婴儿发育和自身健康产生影响外，母亲患胰岛素抵抗还会影响其哺乳能力。2000年，一项以患妊娠期糖尿病的母亲为对象的研究发现，胰岛素抵抗最严重的女性，其母乳分泌量通常也最低。 [26]

有趣的是，如果一位新妈妈在母乳喂养方面有问题，那么她在产后改善胰岛素抵抗方面可能会遇到障碍。母乳喂养是提高母亲产后胰岛素敏感性的有效手段。 [27] 因此，无法进行母乳喂养会增加妊娠期胰岛素抵抗自然消退的难度。

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是导致女性不孕的最常见原因，目前全球约有1000万名女性受其影响。顾名思义，多囊卵巢综合征患者的卵巢会出现囊肿，导致卵巢剧痛并长大到正常体积的数倍。归根结底，多囊卵巢综合征是由胰岛素分泌过多引起的，二者之间存在密不可分的因果关系。

正如前文所述，女性的生育能力是一部由激素组成的“交响乐”。在月经周期的第一阶段，女性的雌激素水平较低。下丘脑是大脑中一个很小但极为重要的部分，它会向同样位于大脑中的垂体发送信号，使垂体释放卵泡刺激素（FSH），卵泡刺激素促使卵巢中的多个卵泡发育为成熟卵子，随后，其中一颗卵子取得优势地位。随着卵泡的成熟，卵巢会分泌大量的雌激素。此时，下丘脑和垂体会收到“一颗卵子准备排出”的信号。然后，垂体释放促黄体生成素（LH）。促黄体生成素的激增促使占优势地位的成熟卵子穿过卵巢包膜，进入盆腔，被输卵管伞端抓取，最终抵达子宫——这就是排卵过程。伴随着排卵，剩余的发育中的卵子收到激素信号，开始退化并从卵巢中消失。

正如前文所述，排卵是一个极其复杂的过程（但愿您能够看懂！）。最重要的一点是，一颗卵子取得优势地位并最终排出的过程是由特定激素控制的，如果这种激素释放规律被扰乱，问题就会接踵而至。

那么，胰岛素是如何参与这一过程的呢？和其他组织一样，卵巢也会对胰岛素做出反应。其中一种反应非常出人意料，那就是抑制雌激素的产生。所有雌激素均由雄激素转化而来。在雌激素的产生过程中，芳香化酶会将包括睾酮在内的雄激素转化为雌激素。（顺便提一下，该过程在男性和女性体内都存在。）但胰岛素过量会抑制芳香化酶。当芳香化酶的作用被抑制时，雄激素转化为雌激素的量会减少，导致雌激素的产量低于正常值，而雄激素的水平则随之升高。

雌激素可对机体产生广泛的影响，其中一个影响发生在女性月经周期内。前文提到，雌激素水平会在月经中期急剧上升。雌激素激增会向大脑发出信号，使其增加促黄体生成素的分泌量，诱导卵巢排卵并最终促使剩余的发育中的卵子退化。如果由于胰岛素抵抗造成女性无法在月经中期大量分泌雌激素，排卵就不会发生，这些卵子便会滞留在卵巢中。

除了影响雌激素的分泌，胰岛素还可能直接作用于大脑，阻碍促黄体生成素的正常分泌。促黄体生成素的产生一般具有脉冲性。而胰岛素似乎能够改变这一分泌模式，从而危害女性的正常生育能力。

胰岛素对性激素的影响不仅仅会造成生育问题。由于转化为雌激素的雄激素相对较少，所以多囊卵巢综合征患者体内的雄激素水平较高。在高水平雄激素的刺激下，患者的面部和体表毛发增多、增粗，当然也可能发生雄激素性脱发。即使不考虑其对性激素的影响，高水平的胰岛素本身也会导致女性出现一种被称为“黑棘皮病”的皮肤问题（详见第六章），这是多囊卵巢综合征患者的常见表现之一。

不孕症治疗相关问题

您可能已经猜到，由于胰岛素抵抗能引起各种生殖障碍，所以许多存在胰岛素抵抗的女性最终不得不寻求不孕症治疗。

在探讨治疗方法前，我需要首先声明：胰岛素敏感性对女性的生育能力有直接影响。女性无须服用任何生育干预药物，只需降低血浆胰岛素水平并提高机体的胰岛素敏感性（无论是通过减肥，还是使用胰岛素增敏剂），就能促进自然排卵。 [28]

克罗米芬是提高女性生育能力的常用药，它可以通过影响雌激素的作用来诱导排卵。但多囊卵巢综合征患者对该药的反应通常较差，因而多数患者需要加大用药量，但这可能增加不良反应的发生率。 [29] 事实上，检测多囊卵巢综合征患者的血浆胰岛素水平可以准确预测其对克罗米芬的反应性。血浆胰岛素水平越低，其对克罗米芬治疗就越敏感。

如果说女性的生育能力是一部由激素组成的交响乐，那么胰岛素就是乐队的指挥。在整个月经周期内，包括雌激素、卵泡刺激素和促黄体生成素在内的生育激素的增减，都是由“指挥”决定的。如果女性能够控制自身的胰岛素水平，生育激素一般都会恢复正常。而由此引发的常见生殖健康问题，也会随之完全消失。

男性生殖健康

与复杂的女性生殖健康相比，男性生殖健康是一个相对简单的问题。造成男性不育的主要原因是精子数量低或精子质量差，次要原因一般包括解剖结构异常或生理缺陷（这极为罕见）。本节将讨论的重点，是胰岛素抵抗可能导致精子的数量或质量以及勃起功能出现问题。考虑到胰岛素抵抗与这两个问题都有关联，我们不妨先关注它与睾酮的关系。

我们对睾酮有一种文化上的痴迷。如今经常有男性说自己被诊断为“T值偏低”（即睾酮水平偏低），并将其他健康问题（如精力不济与减肥困难）归咎于此。不少人倾向于认为睾酮水平低是导致体重增加的原因。这种关联当然存在， [30] 但睾酮水平低的确诊病例显著增多，说明还有其他因素在作祟（除非您认同男性会自发地变得“缺乏男子气概”）。因此，在得出“男性仅在一代人的时间内就进化到自发地产生低水平睾酮并染上肥胖症和不育症”的结论之前，我们有必要从相反的角度重新思考这一过程，如果再考虑到代谢不良实际上是造成睾酮分泌减少的原因的话。

男性的睾酮水平随着体脂含量的增加而降低， [31] 随着体重的减轻而升高。 [32] 当然，胰岛素与这些变化之间存在高度相关性，但很难区分这些变化是胰岛素抵抗直接导致的还是脂肪组织过多导致的。多项研究表明，在不考虑体脂因素的情况下，胰岛素可直接抑制睾酮的产生（胰岛素水平越高，睾酮水平越低）。 [33]

生精功能障碍

虽然没有排卵那样复杂，但精子的产生同样需要多种激素的参与，包括来自大脑的一些激素、睾酮，甚至睾丸产生的雌激素。如果这些激素的分泌受到干扰，就会导致男性无法产生足够数量或足够健康的精子。如果睾酮水平低于正常，男性甚至无法产生精子。 [35]

勃起功能障碍

胰岛素抵抗可令男性患勃起功能障碍的风险增加， [36] 而且勃起功能障碍会随着胰岛素抵抗的加重而加重。 [37] 二者之间的关系如此紧密，以至于有人认为勃起功能障碍可能是胰岛素抵抗的早期征兆之一。科研人员最近在一篇论文中指出：“胰岛素抵抗可能是导致年轻人患无明确病因勃起功能障碍的潜在机制。” [38] 换言之，如果一个看似健康的年轻人患上了勃起功能障碍，那么胰岛素抵抗很可能就是病因。如欲理解二者的关联，我们需要重新回顾胰岛素抵抗对血管的影响。

勃起功能障碍通常是由血管调节问题引起的。我们知道，血管必须急速扩张才能使阴茎勃起并维持在该状态。这一过程需要一氧化氮的参与。 [39] 正如第二章所述，如果内皮细胞发生了胰岛素抵抗，它们的一氧化氮分泌量就会降低，血管便接收不到快速扩张的信号。

如果将女性的生育能力形容为交响乐，那么男性的生育能力即是理发店播放的四重唱——节拍是少了一点，但每一个都必不可少。男性生育能力的复杂性在于它需要身体过程（即勃起）和激素过程（即产生精子）的共同支持。无论是哪一个过程，胰岛素都是“主唱”，并且控制着其他成员的节拍。

青春期问题

青春期是一个各方面都会发生剧烈变化的时期。众所周知，这是激素强烈波动的结果。而这一切通常始于大脑中促性腺激素释放激素（GnRH）的释放。促性腺激素释放激素向青少年的卵巢和睾丸发出信号，诱导其产生高水平的雌激素和雄激素。这两种激素都会促进第二性征的发育（男孩表现为面部毛发增多和声音发生改变，女孩表现为局部脂肪增多、臀部变宽），并且会使男孩和女孩的生长速度明显加快。

这段快速生长期自然需要巨大的能量支持。由于激素支配着体内的能量利用，所以青春期不仅会迎来显著的身体变化，代谢功能同样会发生改变。

为了更好地了解新陈代谢与青春期的关系，我们需要先认识另一种激素——瘦素。瘦素是一种由脂肪组织分泌的代谢激素。脂肪组织越多，血液中的瘦素就越多。您也许听说过，瘦素可以向大脑发出“饱腹”信号，提示身体已经吃饱了。但瘦素的作用远不止于此，它还能告诉大脑体内已经储备了足够的脂肪，可以开始性发育。从本质上说，瘦素可通过提高促性腺激素释放激素的分泌量来促使人进入青春期。这种作用极其强烈，所以给小鼠单独注射瘦素就足以诱导其进入青春期。 [40] （图4-1）

乍看之下，青春期似乎全是其他激素的话题，与胰岛素关系不大。但事实上，胰岛素与瘦素高度关联且相互影响。当胰岛素水平升高时，会刺激脂肪细胞产生瘦素，从而促进大脑和性腺分泌性激素前体。由于胰岛素在其中起到一定的作用，所以代谢健康和营养状况会对刚进入青春期的人产生强烈的影响。

营养过剩、胰岛素抵抗与青春期提前

人进入青春期的时间是由多种因素共同决定的。其中一些因素（如家族史 [41] ）在情理之中，而另一些因素则在意料之外。例如，亲子关系和睦的女孩比亲子关系不睦的女孩进入青春期的时间晚。 [42] 决定一个人何时进入青春期的最重要因素是营养状况和体脂量。 [43] （或许是因为女性在生殖过程中存在代谢负担，必须供养发育中的胎儿并喂养新生儿，所以相对于男孩，女孩的青春期似乎对新陈代谢和营养状况更为敏感。）

近年来，营养问题发生了全球性转变。过去人们曾担心世界某个角落有人食不果腹，但如今营养过剩的问题更加普遍。更为严重的是，我们过量食用的很多食物都是可导致胰岛素水平激增的精制碳水化合物，比如糖。 [44] 与这种生活方式转变相对应的是血浆胰岛素水平的急剧上升。 [45]

前文指出，胰岛素是脂肪生长的驱动剂——胰岛素水平升高可促进脂肪细胞发育和生长，同时防止储存在脂肪细胞中的脂肪分解。随着脂肪细胞的扩增，它们会产生更多的瘦素，并将其释放到血液中。瘦素和胰岛素之间的关系在青春期尤为重要，因为瘦素过量会造成青春期提前，即所谓的“性早熟”。数十年来，全球性营养过剩改变了人体内的胰岛素和瘦素水平，进而对青春期产生显著影响。

根据当前标准，女孩进入青春期的年龄应为8～12岁，男孩应为9～14岁。然而，我们如今的生活方式已经与前几代人大不相同。综观历史，19世纪中期的女孩进入青春期的平均年龄为16岁左右。这一数字在20世纪初降至14岁左右，在20世纪中期和20世纪后期分别进一步降至13岁和12岁。目前，女孩进入青春期的平均年龄已经降至10岁以下。换言之，200年来，女孩进入青春期的年龄竟然差了将近7岁！

肥胖和性早熟之间的联系可以用下列指标量化：人在2～8岁的体质指数（BMI，衡量体脂的粗略指标）每高出平均水平1个单位，其青春期就会提前1个月。 [46] 换言之，如果某个处于该年龄段的女童，其体质指数比平均水平高出5个百分点（很有可能发生），她就会比正常女童提前约半年进入青春期。

对于导致这些变化的原因，人们提出了各种推测，而且不少理论都是围绕着洗涤剂和塑料制品中存在的类雌激素分子暴露展开的。虽然类雌激素分子的确可能造成影响，但胰岛素抵抗和高胰岛素血症在其中起着无可辩驳的作用。同时，过量的胰岛素会导致过量的瘦素产生，从而造成青春期提前。旨在增加胰岛素敏感性的医疗措施（稍后深入讨论）可以通过降低胰岛素和瘦素的水平将人进入青春期的年龄推迟到正常范围。 [47]

生殖是一个高耗能过程。在孕育下一代之前，身体需要确保一切运转正常，包括代谢功能。胰岛素控制着所有代谢激素，是人体代谢状态的重要指标。在生殖健康方面，胰岛素的作用无外乎两种——促进或阻碍生殖。胰岛素水平正常代表新陈代谢健康，唯有如此，人的生育能力才能得到保证。

遭遇生育问题的确令人沮丧，但与下一章所讨论的健康问题——癌症相比，它远未达到令人闻之色变的程度。尽管生育问题和癌症存在巨大的差异，但它们有一个共同点，那就是都受到胰岛素的影响，只是程度不同而已。 vXJ+xGoBo9iRGX/uzJqf7UNRBBZVOaYYQgWFJHvEOhqe/6W85bscOQrUhfMEOsG2