第三章
胰岛素抵抗与神经系统疾病

就在20年前，医学文献仍然将大脑列为对胰岛素没有反应的器官。但后来，科学家们就这一问题开展了大量的研究。如今我们知道，胰岛素负责调节大脑的许多功能过程。而且我们发现，越来越多的证据表明，胰岛素抵抗能够威胁大脑健康。

就像人体的其他细胞一样，脑细胞上也存在胰岛素受体，它们能感知胰岛素并对其做出反应，从而帮助细胞发挥应有的作用。胰岛素会促进大脑吸收和利用葡萄糖， [1] 帮助其生长和生存。 [2] 而且，胰岛素在调节人的食欲和能量利用方面也发挥着一定的作用。当大脑感知到体内胰岛素水平增加时（一般发生在餐后），人的食欲就会减弱。胰岛素在大脑内的另一个作用，是它能影响生殖激素的分泌（详见下文）。 [3]

此外，胰岛素在学习和记忆的形成中也起着重要作用。 [4] 在一项极有价值的研究中，研究人员发现，患有1型糖尿病的大鼠无法像胰岛素分泌正常的大鼠那样学会走迷宫，但在接受胰岛素治疗后，1型糖尿病大鼠的学习和记忆能力都得到了改善。 [5]

这表明胰岛素对于维持大脑的正常功能具有重要作用。当胰岛素过量时，或者大脑无法对胰岛素做出反应时 [6] ，即当大脑发生胰岛素抵抗时， [7] 问题就出现了。人们通常认为只有部分组织才会产生胰岛素抵抗，比如肌肉和肝脏，然而研究人员发现，大脑会与其他组织同步产生胰岛素抵抗。此外，长期的胰岛素抵抗可令大脑的结构发生变化。一项最新研究表明，每过10年，胰岛素抵抗患者的大脑就会比同龄胰岛素敏感者的大脑老两岁。 [8] 胰岛素抵抗造成的一个明显后果是大脑功能受损。而对胰岛素反应减弱可能刺激人饮食过量，从而导致体重增加。胰岛素抵抗还能损害人的短期记忆能力和长期记忆能力。 [9] 所以，胰岛素和大脑之间的这种联系对人的健康和独立生活能力有重大影响。

不仅如此，胰岛素抵抗还会对大脑的生理机能产生更为严重的损害，增加人患严重脑相关疾病的风险。本章将探讨胰岛素与中枢神经系统疾病之间的关联。我们首先从最常见的阿尔茨海默病开始。

阿尔茨海默病

虽然胰岛素抵抗与典型的脑病之间的关联性已经明确，但对于痴呆症，我们仍然存在许多认识空白。痴呆症是指损害日常生活能力的记忆和智力功能减退或丧失。痴呆症包括多种疾病，阿尔茨海默病是最常见的一种。

我们目前尚未完全了解阿尔茨海默病的病因和性质。由于缺乏预防和治疗手段，阿尔茨海默病已经迅速发展成最常见的神经系统疾病之一，占所有痴呆症病例的80%，影响了全球约3000万人。 [10] 如果按当前的趋势继续发展，预计这一数字将每20年翻一番。 [11] 尽管阿尔茨海默病已呈肆虐之势，但我们仍然对其诊断和治疗知之甚少，更不必说预防了。事实上，由于缺乏对阿尔茨海默病的清晰认识，我们甚至只能在解剖死者的大脑后才能确诊此人生前是否患病。但有一条线索已经逐渐明晰，那就是胰岛素抵抗在阿尔茨海默病的发生和发展过程中起着显著作用。由于二者的相关性极高，人们甚至为阿尔茨海默病取了个新名字——3型糖尿病。 [12]

其实，临床医生和医学科研人员早在几十年前就发现了阿尔茨海默病与胰岛素抵抗之间的联系。但人们起初认为，之所以存在这样的联系，是因为阿尔茨海默病患者通常缺乏运动。生物医学专家认为，阿尔茨海默病患者产生胰岛素抵抗的原因是他们无法外出锻炼。然而，另一项调查显示，早期阿尔茨海默病患者的体力活动水平与未患阿尔茨海默病的健康人相似，但他们却存在严重的胰岛素抵抗。随着证据的不断涌现，这种联系变得越发清晰。

毫无疑问，阿尔茨海默病是一种机制尚不明确的复杂疾病。但在阿尔茨海默病研究的早期阶段，人们曾普遍认为大脑中β-淀粉样蛋白肽斑块形成和tau蛋白缠结是这种疾病的两大病理特征。

阿尔茨海默病的发病机制，是β-淀粉样蛋白肽斑块在大脑中形成。淀粉样蛋白是人体正常产生的蛋白质，当它们聚集成斑块时，就可能破坏正常的大脑功能，包括记忆力、情绪调节能力、运动调节能力和学习能力。

由于这些β-淀粉样蛋白肽斑块可造成严重危害，因而大脑进化出了一套防止斑块形成的机制。其中最重要的一种物质是载脂蛋白E（ApoE），一种多功能脂蛋白。在大脑中，载脂蛋白E能够携带必需胆固醇并将其输送至神经元。功能正常的情况下，它还能进一步分解β-淀粉样蛋白肽斑块。但载脂蛋白E的基因有三种分型，其中约15%的人是载脂蛋白E4（ApoE4）基因携带者，而这种基因无法有效发挥预防斑块形成的作用。载脂蛋白E4基因携带者在75岁前后患阿尔茨海默病的概率是普通人的10～30倍。 [13] 正因如此，研究人员在探索阿尔茨海默病的危险因素时，通常将载脂蛋白E4基因列为最重要的变量。例如，芬兰的一个研究小组曾广泛开展了一项有关阿尔茨海默病危险因素的调查。 [14] 不出所料，载脂蛋白E4基因表型是阿尔茨海默病患者中的最显著变量（ p =0.0001）。其他显著变量包括年龄（ p =0.005）和受教育程度（ p =0.002；这是上学的另一大益处，很可能是因为学习使人思维活跃，需要更频繁地应对挑战）。 [15] 然而，另外一个显著变量并不是高血压（ p =0.31）、中风史（ p =0.59）或吸烟（ p =0.47），而是空腹胰岛素水平（ p =0.0005）。没错，空腹胰岛素水平的影响比年龄更具有统计学意义！值得注意的是，这项研究涉及的所有胰岛素抵抗标记物在阿尔茨海默病中都具有统计学意义，包括各种血糖和胰岛素测量值。

胰岛素有可能促进β-淀粉样蛋白肽斑块形成。一项研究中，研究人员向健康老年人体内注射胰岛素，结果发现这种人为的胰岛素水平急速上升导致受试者脑脊液中的β-淀粉样蛋白肽增多，这一现象在老年阿尔茨海默病患者中更为显著。 [16] 但仅仅产生β-淀粉样蛋白肽斑块并不足以影响阿尔茨海默病的发病风险，更重要的是β-淀粉样蛋白肽斑块沉积的位置。在阿尔茨海默病患者体内，β-淀粉样蛋白肽斑块并不会沉积在脑细胞中，而是沉积在脑细胞之间的空隙中。受到胰岛素的刺激，脑细胞增加β-淀粉样蛋白肽的分泌， [17] 这会加剧β-淀粉样蛋白肽斑块在脑细胞之间的沉积。

tau蛋白缠结被认为是阿尔茨海默病的另一个关键病理特征。tau蛋白是一种维持正常神经结构的蛋白质。阿尔茨海默病患者体内的tau蛋白会变得异常活跃，就像一个顽皮的孩子一样疯疯癫癫。这意味着tau蛋白无法正常发挥作用，它不再维持正常神经结构，而是形成神经纤维缠结。

即便是在这一机制中，我们依旧能够发现胰岛素的身影。在大脑中，正常的胰岛素信号会抑制tau蛋白的活动。 [18] 所以，当这种信号通路被破坏时（如发生胰岛素抵抗），tau蛋白就会陷入过度活跃状态，进而出现缠结现象。 [19]

以上证据似乎已说明胰岛素在β-淀粉样蛋白肽斑块的形成和tau蛋白缠结中发挥着作用，因此我们很难再用其他理论来解释阿尔茨海默病的根源。但最近一项研究发现，没有痴呆迹象的老年人，其大脑中也存在β-淀粉样蛋白肽斑块和tau蛋白缠结现象。 [20] 显然，其中存在另一种机制，需要我们从新的角度来看待阿尔茨海默病的发病根源。

第二种机制确实存在，即大脑的代谢过程发生了变化。（您可能已经猜到了，这里依然少不了胰岛素的身影。）

大脑有巨大的能量需求。静息状态下，大脑是人体内新陈代谢最活跃的组织之一（比肌肉活跃好几倍），因此它对任何能量缺乏都极为敏感。作为一台“高性能引擎”，燃料不足会导致它运行不稳。人在饱餐状态下，大脑的能量全部来自葡萄糖；而在断食状态下，葡萄糖只能提供不到一半的能量（剩余部分来自一种被称为“酮”的物质，详见下文）。 [21] 典型的西式饮食模式（每隔几小时进餐一次，而且通常为精加工食物）使人体时刻处于饱腹状态。但这种大脑对葡萄糖的完全依赖会造成一个可怕的问题，即大脑无法获得足够的葡萄糖。与在肌肉中一样，胰岛素会促进葡萄糖进入脑细胞。但随着大脑开始产生胰岛素抵抗，它获得足够的葡萄糖以满足自身能量需求的能力也在减弱。 [22] 此时的大脑就像缺乏燃料的引擎一样，无法正常工作。这一现象被称为“葡萄糖代谢减退”。葡萄糖代谢减退越严重，阿尔茨海默病的发病速度就越快。一般可将这种减退机制概括为：大脑的胰岛素敏感性降低→葡萄糖摄取量减少→大脑能量降低→大脑功能受损。

由于发病率的上升，我们如今比以往任何时候都更加关注和了解阿尔茨海默病。虽然一些早期理论开始逐渐式微，但我们在阿尔茨海默病的代谢成因方面取得的进展为我们检测和治疗这种疾病提供了更新、更好的手段。然而值得注意的是，胰岛素抵抗的影响不止于此。除了阿尔茨海默病，胰岛素抵抗与其他痴呆症也存在关联。

血管性痴呆

血管性痴呆是仅次于阿尔茨海默病的第二种常见痴呆症，而且其症状与阿尔茨海默病相似，只是血管性痴呆是由大脑血流量不足引起的。但这两种疾病存在一定的相关性，即大脑中沉积的斑块也可能对血管造成伤害。如果“斑块—缠结”理论是正确的，那么阿尔茨海默病可能正是血管性痴呆的元凶之一。 [23]

请先回想一下前文提到的心血管疾病。由于胰岛素抵抗能够广泛影响心血管功能，所以您可能会联想到胰岛素抵抗和血管性痴呆之间是否也存在较强的联系。事实确实如此。火奴鲁鲁—亚洲衰老研究计划（Honolulu-Asia Aging Program）对约1万名成年男性进行了为期20多年的跟踪调查。结果发现，与胰岛素敏感者相比，胰岛素抵抗者患血管性痴呆的风险上升了1倍。 [24] 这极有可能是与高血压相关的多种因素（如一氧化氮生成量改变、血管壁增厚以及第二章讨论的其他机制）共同作用的结果。但无论其机制如何，都存在有力的证据，表明胰岛素抵抗不仅会造成心脏问题，还可能导致血管性痴呆。

帕金森病

帕金森病是一种脑病，其最显著特征是患者控制身体活动的能力减弱。除了运动迟缓、四肢僵硬和震颤等症状外，帕金森病还能引发抑郁、睡眠障碍、疲劳、认知变化等问题。虽然每年约有6万人被诊断为帕金森病，但我们对其病因却知之甚少，更无预防或治愈之策。

随着病情的恶化，大多数帕金森病患者都会发展为痴呆症。这种痴呆症的一个主要特征，是大脑中会积累一种被称为“路易体”（Lewy bodies）的蛋白质。更加严重的是，患者会丧失产生多巴胺的神经元。帕金森病的病位在被称为“黑质”的大脑区域。黑质是大脑的一种结构，控制着运动和奖赏功能。黑质中的细胞可产生多巴胺。当这些细胞死亡时，大脑便丧失了多巴胺来源，从而造成运动问题。

胰岛素能改变大脑中的多巴胺， [25] 这说明胰岛素和帕金森病之间存在直接的因果关系。此外，一项研究发现，通过降低大鼠体内的胰岛素水平，其大脑中的多巴胺受体数量增加了35%。 [26] 另一项研究发现，胰岛素抵抗最严重的人，大脑产生的多巴胺最少。 [27]

对于帕金森病和胰岛素抵抗之间的关系，虽然研究人员一致认为是胰岛素抵抗导致了多巴胺生成减少，但也有证据表明存在相反的机制，即多巴胺生成减少导致了胰岛素抵抗 [28] 。

在啮齿动物和人类实验中，改善多巴胺的信号转导机制可改善研究对象的代谢功能，而抑制该机制则会造成其代谢功能恶化，甚至产生胰岛素抵抗。人类研究取得的证据则更加令人兴奋：在接受能够阻断多巴胺受体的抗精神病药物治疗后，受试者产生了胰岛素抵抗，体重也增加了。事实上，接受抗精神病药物治疗的患者，在5年内患2型糖尿病的比例高达40%。 [29] 一旦他们停止服药，胰岛素抵抗也会在几周内消失。 [30]

无论胰岛素抵抗与帕金森病是否直接相关，二者之间存在明确的关联都是不争的事实。帕金森病患者中，2型糖尿病的发生率约为30%，而胰岛素抵抗（或糖尿病前期）的发生率可高达80%。 [31]

偏头痛

约18%的美国成年人患有偏头痛。偏头痛是一种常见的神经系统疾病。一项针对中年女性的研究发现，胰岛素抵抗者患周期性偏头痛的概率是普通人的2倍。 [35] 另一项涵盖男性和女性受试者的独立研究发现，偏头痛受试者的血浆胰岛素水平明显高于非偏头痛受试者。 [36] 从另一个角度来看，在使用胰岛素增敏剂治疗后，32名周期性偏头痛受试者中超过一半的人发病频率显著降低。 [37]

和阿尔茨海默病一样，偏头痛的部分问题也可能是由于大脑“缺乏燃料”造成的。 [38] 当胰岛素不能正常发挥作用时，葡萄糖便无法进入脑细胞。

周围神经病变

现在我们已经明确了胰岛素抵抗与大脑功能受损之间的相关性。需要注意的是，脑神经与遍布全身的神经交流。和脑内神经一样，脑外神经同样会受到胰岛素抵抗的影响。伴随糖尿病而来的神经损伤（四肢，尤其是足部的灼烧感和麻刺感）通常与2型糖尿病有关，而且被认为是糖尿病的主要并发症之一。长期以来，糖尿病诱发的神经病变被认为是高血糖造成的，而高血糖是2型糖尿病的临床诊断指标。但最新研究结果对这一观点构成了挑战。高血糖的确与神经病变有关，但问题似乎在血糖变化之前就已经存在了。这表明罪魁祸首并非血糖，而是其他因素。此处的“其他因素”正是胰岛素抵抗。和人体内的其他细胞一样，神经细胞也会对胰岛素做出反应。神经细胞如何吸收和利用葡萄糖是由胰岛素决定的。当神经细胞产生胰岛素抵抗后，它维持正常功能的能力便减弱了，从而造成神经病变。 [39]

由以上讨论可知，胰岛素抵抗与多数慢性大脑相关疾病有关。由于大脑需要大量能量维持运转，所以它需要可靠的燃料支持。如果大脑发生了胰岛素抵抗，其获得能量的途径便会受限。而且这种联系在疾病出现之前就已经存在了。我们如今已经逐渐了解胰岛素在大脑乃至中枢神经系统中所起的作用，例如它能影响人的食欲、帮助提高记忆力、调节多巴胺释放等。由此得出的结论是，健康的大脑依赖于健康的胰岛素敏感性。

大脑和其他神经发生疾病是严重的健康问题。试想一下，失去对身体的控制是何等可怕的情景。但研究胰岛素抵抗在这些病症中所扮演的角色为我们提供了一个全新的视角。该视角不仅有助于我们认识疾病，而且有可能帮助我们延缓病情进展的速度，甚至预防它们的发生。 RoX6DKZAqWg4Ia+fShvN/07qpeSclQA4ggWTPY9OP7KBXAwiwuDOUCpbRbftu1V9