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庆应四年（1868）四月十九日，伊藤被委派管辖神户开埠地的所有外国事务，即成为处理神户港所有外事关系的负责人，他得以运用其擅长的英语和高超的交际能力。
具体而言，例如管理各开埠地的贸易，根据日本政府与外国列强交涉的结果来确定日本的金银货币与洋银的换算等，都是他的工作。由于兵库被认定为全国模范港口，所以伊藤也要负责与其他港口负责人之间的联络工作（『伊藤博文伝』上巻、380～395頁）。
五月三日，伊藤又被任命为大阪府判事兼外国官判事，来往于兵库、神户两地。府判事一职，相当于现在的副知事。伊藤在担任原幕府领地大阪府副知事的同时，依旧负责兵库和神户两个开埠地的工作。
20天后，政府在原幕府领地设置了兵库县。五月二十三日，年仅26岁的伊藤被任命为兵库县知事。
当时的兵库县，只是以神户和兵库开埠地为中心的狭小地区，并不像现在的兵库县那样包括当时的姫路藩、明石藩、赤穂藩等西部地区，也不包括尼崎藩等东部地区，以及福知山藩、出石藩、丰冈藩、宫津藩等北部地区。
但是，知事经常需要与外国列强接触，做出外交决策，所以是地方官员中最为重要的职务。其好友井上馨在给伊藤的信中写道，听说伊藤当上兵库县知事，非常羡慕，因为知事是“独任”职位，也可以开展民政等其他改革（伊藤宛井上馨書状、慶応四年七月二十日、『伊藤博文関係文書』一巻）。
对于出身于足轻的伊藤来说，能就任与中小藩主同一级别、执掌实权的重要职位，其欣喜之情恐怕终生难忘。六月二十七日，伊藤在给父亲十藏的信中表达了自己就任兵库县知事、加入“大臣之列”的欣喜，以及绝对不会忘记“朝廷”“高恩”的决心。早在一年半之前，伊藤的自我意识就已经超越了长州藩范畴（见本书第三章）。因此，他在这封信中表达忠诚的对象，并非仍然存在的长州藩藩主，而是朝廷。伊藤还随信给父亲寄去了100两（约为现在的500万日元）。
此前不久，在四月二十八日，疼爱伊藤的祖母元不幸亡故。伊藤与夫人梅子、女儿贞子一同生活在神户。贞子生于庆应二年（1866）年末，“活泼健康”，那时差不多一岁半（『孝子伊藤公』173、201頁）。同年八月四日，夫人梅子生下了第二个女儿生子。
伊藤的家庭生活幸福美满，同时他作为兵库县知事，日理万机地处理着开埠地发生的各类事件。