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刘备死后，蜀汉事实上的领导者是丞相诸葛亮。他明确了蜀汉的国策，即蜀汉的存在就是为了打倒魏国、再兴汉室。他任用人才、整顿官府以改善内政，在外交上则重建与吴的同盟。随后他又在225年出兵南方。该地一直是西南夷（位于现在的四川到云贵一带的其他民族的统称。《史记》中已见此名）的居住地，向西一路通向缅甸、印度，向东则经贵州、广西，直到中南半岛。吴亦暗中想占领该地。诸葛亮为了确保对该地纳入实际统治之下，遂出兵南征。蜀军在五月渡过泸水进入炎热的未开发地带，平定勇猛的酋长孟获率领的夷人军团，于十二月返回成都。226年，魏文帝去世，其子明帝继位。诸葛亮决意趁机北伐，在227年上书《出师表》后出兵。以后直到死在五丈原为止的七年之间，诸葛亮一直在不停地征战。228年街亭之战，蜀将马谡因不听指挥而战败，为正军纪，诸葛亮挥泪将视为儿子的马谡处斩。马谡兄弟五人都很优秀，其长兄马良眉有白毛，故称白眉，在兄弟中最为出色。马良仕蜀而早死。