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中西文化的第一次广泛接触始于16世纪晚期，耶稣会传教士随着葡萄牙人由海路到达中国。他们的双重使命已家喻户晓：不仅在中国传播数学、天文、地理、水力、历法以及铸炮技术等西方知识，并且将中国的思想（尤其是儒学）介绍到欧洲。耶稣会士很快发现，影响中国的科学要比影响其宗教容易些。认识到这一点之后，他们开始把科学当作接近中国士大夫的手段。虽然有中国人零星地皈依了天主教，并且参与编纂和翻译西方的宗教和科学书籍，但是大多数中国士大夫仍囿于中国中心的文化传统，并未真正接受西方思想。
杰出的耶稣会先驱利玛窦（1552—1610）力图使天主教适应中国思维。大体上讲，他接受先秦儒家的思想，反对汉唐以降的儒学新义，尤其反对宋代的理学。他接受儒家的“上帝”一词，在儒家经典中“上帝”是最高的神明；但他不接受理学的“太极”概念。同理，利玛窦和他的追随者赞成“先儒”（早期儒家），反对“后儒”（后世儒家）。
罗马教廷同理学的宇宙观有几项重大分歧：其一，理学不承认宇宙间有造物主或全能的神，相信万物的生长靠的是“理”（自然法则）。其二，理学承认“心”（精神或良知）的存在，“心”与基督教的“灵魂”概念相仿，但是理学不承认这种精神或良知是神赋予的。其三，理学承认每个人都有能力和自由意志去达到自己的完满状态，并摆脱罪孽，而且无须上帝的庇佑就可进入天堂。天主教徒和理学家都力图理解宇宙，分辨真理，培养德行，教人向善。但二者目标的相似性却足以导致竞争和冲突。
有些中国士大夫，如徐光启（1562—1633）等人，接受了西方科学和基督教，相信西学可以补儒学之不足，并且取佛教而代之；儒教和基督教完全可以并行不悖。他们之所以接受利玛窦的学说，首先是因为欣赏耶稣会士哲人加绅士的身份。一位晚明士人写道：
天主国在佛国之西，其人通文理，儒雅与中国无别。有利玛窦者，自其国来，四年方至广东界。其教崇奉天主，亦犹儒之孔子，释之释迦也。其书有《天主实义》，往往与儒教互相发明，而于佛老一切虚无苦空之说，皆深诋之……余甚喜其说为近于儒，而劝世较为亲切，不似释氏动以恍惚支离之语愚骇庸俗也。与人言，恂恂有礼，词辩扣之不竭，异域中亦可谓有人也已！
由于耶稣会士掌握着火器技术和其他应用科学，朝廷便将他们召入京师。这同日本大名的做法如出一辙。远在利玛窦1601年在北京获取朝廷俸禄之前，欧洲火器已经流入华南地区。然而，直到1592年日本入侵朝鲜时，火器才得到中国人的广泛认可。日本早在1542年就从葡萄牙人手中购买火器，凭借火器之利大败朝鲜。于是，中国人认识到了改进武器的必要性。1622年，明朝已经受到崛起于关外的女真政权的威胁。于是明朝皇帝遣使至澳门，请耶稣会士协助铸炮。翌年，协助铸炮的西洋人应召入京。1628年，瞿式耜（1590—1650）上奏皇帝，请求学习制造火炮等西洋武器；瞿氏称1619年已有上谕命徐光启搜求西洋火炮，且徐氏已得到4门。1621年，李之藻（卒于1630年）又从广州购得23门。明朝觅购西洋火炮以抵挡女真人，恰似200年后清政府在上海采购火炮，并请“常胜军”镇压太平天国。明朝不但想获得葡萄牙人的火器，还从澳门招募三四百人抗击女真。由于担心西洋军队深入腹心，这一任务在南昌被取消了。只有指挥官公沙的西劳（Gonzales Tedeira）等数人到达了北京。
此后，耶稣会士和其他外国人纷纷从澳门进京，有的制造武器，有的直接在军中效力。1639年，毕方济（Franciscus Sambiaso）进献给崇祯帝许多礼物，有钟表、望远镜、地图、风琴和镜子，还有一只鹦鹉。他上奏皇帝，建议他留意于修历法、选矿藏、促进国际贸易、购买西洋枪炮等事。这其实是一个中国的现代化计划，但是明朝正忙于抵抗女真，对于这些建议，崇祯帝只对历法和枪炮感兴趣。
虽然徐光启、李之藻等士大夫皈依天主教的事迹已家喻户晓，但此事仍有几处疑点。其一，据说到1640年为止，已经有几十位士大夫和皇族皈依了天主教。到底是天主教的哪些因素使他们友善地接受了天主教呢？他们受洗到底是意味着接受天主教的基本信条，还是因为他们只是出于理性主义，相信基督教同佛教、道教相比不那么不食人间烟火？徐光启和李之藻都对西洋的枪炮感兴趣。利玛窦也接受了一些汉文词汇（如“上帝”），并且承认先秦儒家思想的正确性。这些迹象是否表明，中国人入教并不是从根本上皈依了新的信仰，而仅仅是一种宽容的表示？
其次，有一点值得注意，耶稣会在华的直接影响是通过有实用价值的器物实现的，如火炮、历法和利玛窦的世界地图。为什么在接下来的一个世纪里，士大夫的著述中很难找到基督教的蛛丝马迹？有人会说，这是因为清政府的禁教政策断绝了中外联系，使得本就为数不多的信徒后继乏人。那么另一个问题就来了：为什么非教徒的士大夫没有能够受到西方知识和思想更持久的影响？
这些疑问引出了一个更复杂的问题，即中国人的宗教意识。中国人宗教经验的历史悠久而复杂。7至8世纪，佛教在众多信仰中异军突起。佛教相信有拯救者，拯救者是人格化的，也是神圣的。我们知道佛教对后世的理学影响很大，但究竟大到何种程度还没有定论。显而易见的是，佛教经验潜移默化地影响了中国人后来对基督教的反应。至于影响的方式究竟如何，仍然有待研究。
如果把眼光放长远一些，看一看耶稣会士来到中国之后几百年的情形，我们会感到，在19世纪的中国官员眼里，17世纪引入西洋火器是一个有用的先例。既然200年前中国使用西洋火炮的史事彰彰可考，要中国官员承认西方武器的先进就没有那么困难了。
中国人反对西方传教士，部分是出于排外情绪，比如怀疑他们是间谍之类；也有人是出于道德上的顾虑，因为基督教的礼仪有悖敬天、敬祖、尊孔的中国风俗；还有的则是出于同行的嫉恨，认为如果天主教大行于中国，儒、释、道三教就要衰微，三教中权贵们的地位就会不保。果然，1610年利玛窦死后不久，麻烦就来了。
崇信佛教的统治阶层极力反对天主教。大多数士大夫也不分青红皂白地反对西方宗教。他们不但厌恶西方宗教，也同样厌恶西方的科学。从1659年起，杨光先（1597—1669）连篇累牍地抨击天主教，并诋毁汤若望所修的历书。1664年，他参奏汤若望的天文计算有误，还声言传教士有教徒“数百万”，散布各地，妖言惑众，图谋不轨。
历法之争其实是由守旧者挑起的。可以说，这是中国知识界第一次对西洋人表现出不安。而1840年至1842年间的鸦片战争，则是这种不安在政治上的首次表现。守旧者反对西方的科学仪器，认为钟表价昂而无用，认为大炮不足以杀敌，却常常炸伤己方炮手。他们还批评利玛窦的世界地图，中国在图上没有居于正中，而且面积也不够大。他们还反对西洋绘画，因为笔法有欠遒劲。
但是，这种反对并没有点到死穴，于是守旧士大夫又想出了另外一个办法：引用风马牛不相及的儒学经典去驳斥西方的新知。杨光先认为，尧、舜的历法纵使有欠精确，也应当行用于世。阮元（1764—1849）是19世纪反西学的代表人物，他说地球自转说有悖儒经，难以取信于人。还有一种批判思路则更厉害，即将西方新知附会于中国旧籍，然后宣称西学源出中国。循着这种思路，有人宣称西方历法出自《尚书》的《尧典》，而西方人关于地球的理论的基本观点则来源于《曾子十篇注释》；圆周计算公式是由祖冲之（429—500）推演出来并传于后世的；代数据说是元朝人李冶（1192—1279）的发明；而西方数学的其他部分则源于古代数学经典《周髀算经》。
对西方科学的种种非难背后，藏着一个基本的政治现实：天主教不但是一个外来宗教，而且认定罗马在精神地位上高于北京，清朝统治者绝不会容忍这样的宗教在中国传播。早在1640年，德川幕府治下的日本已经禁绝了基督教，并中断了对外交往（只留长崎一处与荷兰通商），认为二者在政治上是危险的。在17世纪末的中国，只有两个省有天主教修会。雍正年间，中国禁止了罗马天主教，但是严厉程度不及日本（中国基督徒也被迫像日本基督徒一样践踏十字架）。即便在1773年耶稣会被教皇解散之前，供职于清廷的传教士也只限于担任技术人员（如画师、乐师和建筑师），在思想上却无足轻重。他们失去了作为中西文化纽带的作用。
天主教传教士对中国数学、医学等领域的本土传统有何影响，一直是一个有趣的问题。我们知道，西方的军事优势是科技的产物，它迫使中国同欧美建立更紧密的联系。1840年的战场上，英国的炮舰就像今天的飞机坦克集群一样，具有决定性的意义。中国军事技术的不足（鸟铳手、骑射手、旌旗招展的战船），是科学落后的象征。但是，就此得出结论说中国的物质文化总是落后于西方，则又大谬不然。中世纪的中国更早地应用了印刷术、指南针和火药，昭示了她领先于同时代的欧洲。虽然现代世界已经从中医药典中找到了有效药物（如麻黄素），虽然许多中国匠人的成就被公认为史无前例，但中国科技的本土根源尚未得到深入的考察。19世纪中国的技术受到西方影响的程度，至今仍没有定论。
士大夫很快发现了耶稣会士在数学方面的优长。在中国，从13世纪起，算盘逐渐取代了古老的算筹，建立在算筹算法基础上的中国数学逐渐湮灭。到16世纪末，即使是最顶尖的学者也对高等数学一无所知。1607年，欧几里得《几何原本》的汉译本问世；随后，一些耶稣会士的数学和历算著作也相继刊行。中国士大夫对于数学研究的兴趣又被重新唤起。西洋算法需要一步一步写下推导的过程，这对士大夫的吸引力恐怕远大于算盘。在清朝前四位皇帝的治下，钦天监几乎一直由天主教传教士掌管。康熙帝曾亲自跟耶稣会士学习数学，还选拔一些官员在专门学校里学习数学。百余年间，中国数学家学习数学只能靠洋人和西书译本。直到1770年，才有人将稀见的古代数学著作重印，并加以研究。随着越来越多的中国数学著作重现人间，14世纪之前的中国数学史才渐为人知。然而，这并不妨碍西洋算法的通行，因为用西洋算法足以理解和解决中国古书上提出的问题。没有人再费力去学怎么摆弄麻烦的算筹。就这样，到了18世纪末，人们对古代数学的兴趣重新燃起，而百年前传入的西方数学仍然能得到充分的接纳和研究。1850年之后，更多的近代西方书籍被翻译成汉文。
1637年问世的《天工开物》总结了中国的机械技术。这或许是当时的物质和科学条件所能允许的最高水平。早期耶稣会士介绍了一些用机械节省人工的想法，但是没有引起普遍的兴趣。在诸多西洋器物中，最受中国人追捧的是钟表、风琴、望远镜和眼镜。但是中国工匠只仿造了眼镜。
在医学领域，1635年一部耶稣会士的解剖学著作得以刊行，但并没有引起中国医学界的兴趣。中国也进口了一些西药，比如奎宁，然而数量实在太少，难以产生持久的影响。西医在中国真正的开端是1805年亚历山大·皮尔逊（Alexander Pearson）医生引入牛痘接种技术。该技术一开始局限于广州一隅，但是很快传播到了全国各地，同样被中国大夫所采用。新教传教士发现，中国官绅不仅允许，有时甚至支持开办人道机构。于是从19世纪30年代起，他们开始建立免费的诊所和医院，视其为传教的最佳手段。此后，西医和西医教育在中国稳步成长，而中医在外科手术之外的领域仍然屹立不倒。
测量和绘图是耶稣会士带给中国的另一门技术。1707年至1717年间，清朝开展了全国性的地图测绘，这项工作是由耶稣会神父和他们培养的中国学生一道完成的。南疆和伊犁平定后，其中一名学生还参与了当地的地图测绘。此次所绘地图之精确，是东亚地区前所未有的。但是在中国，这批地图有的甚至未能刊印，即使刊印的也流传不广。只有在欧洲，这些地图才得到了充分的利用。18世纪中叶之后，西方的测绘技术在中国失传了，直到百年后中国人才把它当作一门新学问从头学起。
总的来说，中国虽然从早期传教士那里获得了西方技术，但其残余的影响微乎其微。即使是现在，其贡献也鲜有人承认。而与此同时，反西方的政治传统已经生根发芽了。