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患者女性，18岁，广东开平人，因“头晕，乏力，面色苍白1个月”于2004-7-11由门诊入院血液内科。患者于入院前1个月余开始出现头晕，伴恶心，无呕吐，无视物旋转；自觉乏力明显，易疲劳，脸色苍白，活动后气促，上3楼觉心跳气喘明显，无胸闷、胸痛，无心悸，无呕血、黑便及咯血，无鼻出血、牙龈出血，无肉眼血尿、浓茶样尿，无腰背痛、黄疸及发热等，就诊于当地医院，查血常规示WBC 12.3×10 9 /L，RBC 2.61×10 12 /L，Hb 91g/L，PLT 145×10 9 /L；生化示ALT 104U/L，ALT 98.2U/L，ALB 29.0g/L，GLB 45.3g/L，TBIL 29.1μmol/L↑，DBIL 19.6μmol/L↑；骨髓细胞学检查示增生性贫血骨髓象。当地拟诊“贫血查因”，予益血生及复合维生素等口服，用药1周后症状无改善。入院前3天，患者出现恶心，数次呕吐胃内容物，非喷射性，不伴咖啡样物，无黏液、脓血等，无腹痛、腹泻，无发热。为进一步诊治入我院。起病以来，患者无头痛、头胀，无咳嗽、咳痰，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹、关节痛、光过敏，精神、睡眠、饮食欠佳，大小便无异常，体重减轻3kg。
既往史 既往体健，无肝炎、结核等传染病史，无食物及药物过敏史，无外伤手术史，无输血史。
个人史 无疫水接触史，曾在印刷厂工作近1年，接触油墨等化学物质。无烟酒不良嗜好，否认冶游史。月经婚育史、家族史无特殊。
贫血查因：溶血性贫血？巨幼细胞贫血？
T 37.1℃；P 88次/min；R 20次/min；Bp 120/50mmHg。发育正常，营养一般，重度贫血貌，神志清楚，表情稍淡漠，自主体位，查体合作。全身皮肤黏膜较苍白，无黄染，无瘀斑及出血点，浅表淋巴结未触及肿大。头颅五官无畸形，巩膜无黄染，睑结膜苍白，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。口唇苍白，口腔黏膜可见溃疡，咽无充血，扁桃体无肿大。颈软，颈静脉未见异常，甲状腺无肿大，气管居中。胸廓无畸形，两侧对称，胸骨无压痛，双肺叩呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心前区无隆起，无震颤，心界无扩大，心率88次/min，律齐，第二心音分裂，心尖区可闻及Ⅱ/Ⅵ吹风样收缩期杂音，柔和无传导。腹平软，无压痛及反跳痛，肝肋下2cm可触及，质中，无压痛。脾肋下未及，未触及包块，移动性浊音阴性，肠鸣音存在。脊柱四肢无畸形，活动可，双下肢无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。
血常规
大便常规 无异常。
生化检查 2004-7-11：AST 53U/L↑，ALT 23U/L，TP 59.3g/L↓，ALB 25g/L↓，TBIL 25.4μmol/L↑，DBIL 19.6μmol/L↑，GGT 104 U/L↑，LDH 560U/L↑。
2004-7-23：AST 93U/L↑，ALT 100U/L↑，TP 61.8g/L，ALB 26.4g/L↓，TBIL 30.1μmol/L，DBIL 21.6μmol/L↑，GGT 162U/L↑。
性病三项（RPR，Anti-HIV，TPPA）均阴性；乙肝三对无异常；肝炎系列检查：HEV-IgG阳性，HEV-IgM阴性，HEV-RNA＜80copy；EBV四项：VCA-IgG阳性，EBNA 1-IgG阳性；结核抗体二项：TB-IgG阳性，TB-IgM阴性；游离Hb：790.90mg/ L↑；触珠蛋白：Hb-Hp区带消失；Coombs 试验3次阴性；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）活性和高铁血红蛋白还原率正常；酸溶血试验及蔗糖溶血试验均阴性；HbA2+HbF无异常；CD47、CD55、CD59无异常；血清铁72.19μg/L，铁蛋白824.2ng/mL↑↑，维生素B 12 2000pg/L↑，叶酸1.63ng/L；免疫八项：IgA 5.85g/L↑，IgG 23.5g/L↑，C3 416mg/L↓，C4 100mg/L↓；血清蛋白电泳未见异常区带；ANA、ENA七项、抗ds-DNA、风湿三项、血管炎四项无异常；肿瘤系列：AFP、CEA、CA125、CA153无异常，CA199 230.7U/L↑；中段尿细菌培养无异常；空腹及餐后血糖正常；纤溶三项无异常；胸片、心电图无异常。
B超 胆囊增大，胆汁淤积。肝脏、脾脏、胰腺、肾脏无明显异常。
骨髓细胞学检查 增生性贫血骨髓象。
入院后病史和相关实验室检查指标均提示血管内溶血表现，游离血红蛋白升高，触珠蛋白区带消失，网织红细胞比例异常升高，且患者有短期内急性溶血发作。关于患者溶血性贫血的病因方面，检查风湿免疫方面多项自身抗体，阵发性睡眠性血红蛋白尿相关指标，红细胞先天异常方面地中海贫血、G-6-PD缺乏症等，均无阳性发现，说明患者并非常见的溶血性贫血。综合患者检查结果，其肝脏损害明显，肝功能异常，白蛋白明显低，PT延长，APTT延长，纤维蛋白原（Fbg）降低，提示肝脏合成功能明显减低。
进一步分析及诊断 2004-7-19上腹部MRI：胆囊多发结石，脾脏增大，肝实质内弥漫多个斑点状异常信号影，肝硬化早期表现。
2004-7-22胃镜检查：慢性浅表性胃炎伴胆汁反流。
由于患者18岁，年轻患者的肝硬化早期，考虑肝脏金属代谢的异常，包括铅、铜代谢异常均可导致异常，遂进行相关检查。
2004-7-22血铅检测无异常。
2004-7-23铜蓝蛋白62mg/L↓（250～360mg/L），转铁蛋白0.92g/L↓（2.12～3.60g/L）。
2004-7-30血铜0.36mg/L↓（0.7～1.4mg/L），24h尿铜280μg/24h↑（15～30μg/24h）。
至此病情基本明确，属肝豆状核变性，眼科会诊查K-F环阳性，肝豆状核变性诊断明确。
入院后先后予输洗涤红细胞共6U，以及护肝、营养支持等处理。明确诊断为肝豆状核变性，给予青霉胺0.3g，3次/天（每天总量0.9g）口服，并予带药出院长期口服。用药1个月后电话随访患者已正常上班，无再发溶血，自觉症状好转，WBC 5.4×10 9 /L，RBC3.21×10 12 /L，Hb 103g/L，PLT 213×10 9 /L；持续用药6个月后血常规正常，肝功能示AST 23U/L，ALT 35U/L，TP 55.8g/L，ALB 34g/L；用药12个月后复查血常规和肝功能均恢复正常。
肝豆状核变性并溶血性贫血。
肝豆状核变性是少数可以有效治疗的遗传性疾病之一，人群发病率为1/10万～3/10万，一般在5岁后小儿较多，杂合子携带频率为1/90，目前该病致病基因已定位于13q14.3，编码一种P型铜转运ATP酶，称为ATP7B基因，该基因有多达150种突变类型，均会导致P型铜转运ATP酶活性丧失或降低，而使血浆结合型铜蓝蛋白合成障碍，致机体铜排泄障碍，铜与组织中蛋白相结合而沉积于各种组织器官，尤其是沉积在肝、脑（豆状核）、肾、血液等组织器官，导致多器官功能损害。早期患者临床表现复杂多样，极易误诊，从而造成不可逆的致死性损害。
肝豆状核变性引起溶血性贫血的机制是：①当肝细胞内铜达一定量时，肝细胞大量破坏，使铜大量释放入血，血铜随之增高，沉积在红细胞表面，红细胞膜变形能力下降，极易被单核巨噬细胞吞噬，发生血管内溶血；②血铜增高抑制G-6-PD、谷胱甘肽还原酶的活性，从而导致血红蛋白自动氧化变性过程加剧，Heinz小体在红细胞内沉积，进而发生溶血；③脾功能亢进可引起继发性血管外溶血，表现为全血细胞减少性贫血。溶血多为一过性，也可反复发生，重者可导致溶血危象。
本病患者溶血性贫血往往发生较早，可与肝损害同时或先后发生，也可单独发生。本病行溶血相关检查时发现HbF、HbA2、G-6-PD、Coombs试验均正常。故在临床上遇到年轻溶血性贫血患者伴有肝损害时，要考虑到肝豆状核变性，须查角膜K-F环、血铜蓝蛋白、24h尿铜等，以尽早明确诊断。尤其是K-F环发生率较高，出现较早，是较理想的早期筛查项目。以溶血性贫血为首发症状的肝豆状核变性容易误诊，尤其是在年龄偏小，肝脏损害或神经系统损害尚未表现出的情况下，极易被误诊为自身免疫性溶血性贫血等其他类的溶血性疾病。由于年轻患者骨髓具有强大的代偿能力，故该病轻微溶血往往贫血表现并不明显，不能仅通过血红蛋白的检测而发现。
肝豆状核变性一经确诊后，需要一个长期的综合性治疗。①低铜饮食：避免含铜量高的食物，避免用铜制锅具烹煮食物。②促进铜的排出：常用的是青霉胺。③减少铜的吸收：最常用的是锌制剂。④对症支持治疗：保肝、保肾，针对锥体外系症状，可用安坦、左旋多巴等，如果出现暴发性肝坏死，则需积极进行血浆置换疗法，准备肝移植。合并有溶血性贫血的患者，可予以碱化、水化以保护肾脏，必要时考虑输血，如有溶血危象，则需要应用糖皮质激素治疗。本例患者明确诊断后经规律服用青霉胺，在肝功能恢复的基础上未再发生溶血，强调原发病的治疗是控制溶血的关键。
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中山大学孙逸仙纪念医院 谢双锋