妊娠合并急性早幼粒细胞白血病一例

一、病史介绍

患者女性，33岁，因“发现皮肤瘀点、瘀斑16天，牙龈出血7天”，于2008-11-5入院。患者16天前无明显诱因出现左下肢皮肤瘀斑，逐渐增大，瘀点、瘀斑逐渐向上发展至全身皮肤及口腔黏膜、舌头，伴全身乏力，未诊治。7天前出现牙龈出血，量中，不能自止，无伴鼻出血、呕血、咯血、血尿、黑便，未诊治。2天前出现头晕、头痛，无寒战、发热，无晕厥、意识障碍，遂就诊外院查血常规示WBC 7.29×10 ⁹ /L，Hb 95g/L，PLT 17×10 ⁹ /L，可见幼稚白细胞；凝血功能示PT 12s，Fbg 0.57g/L。拟诊血小板减少查因，予保胎等治疗（具体不详），症状无缓解。现为进一步诊治收入我科。起病以来，无心悸、胸闷、气促，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无阴道流血、流液及排组织物，精神欠佳，胃纳、睡眠可，二便如常，体重无明显变化。

月经婚育史 平素月经规则，LMP为2008-7-8，孕17周。已婚，育有1子，顺产，现年10岁，体健。既往史、个人史、家族史无特殊。

二、初步诊断

1．血小板减少查因：急性早幼粒细胞白血病？特发性血小板减少性紫癜？

2．G2P1宫内妊娠17 ⁺¹ 周，单活胎。

三、入院后查体

生命体征平稳，贫血貌，左肘部可见一15cm×3cm大小的瘀斑，右肘部可见一10cm×8cm大小的瘀斑，左膝部可见两3cm×3cm大小的瘀斑，左侧小腿可见一10cm×7cm大小瘀斑，四肢皮肤均可见散在出血点；全身浅表淋巴结未及；舌下见直径0.2cm瘀点；胸骨压痛阳性；心肺体查无特殊。腹软，无压痛，宫高15cm，腹围76cm，胎心率150次/min。

四、辅助检查

血常规 WBC 5.7×10 ⁹ /L，Hb 81g/L，PLT 12×10 ⁹ /L；大小便常规无异常；凝血功能示PT 12s，Fbg 0.57g/L，APTT 41s；生化检查示肝、肾功能正常；乙肝两对半、HIV抗体阴性；梅毒（TRUST试验）阴性。

骨髓细胞形态学 2008-11-6示增生明显活跃；粒系增生明显活跃，占93.5%，其中早幼粒细胞占91%，形态不规则，胞体大小不一，胞浆较多，充满大量细小粉红色颗粒，核圆形，可见核仁。

骨髓FCM CD33、CD13、CD117阳性，CD34、HLA-DR阴性。

骨髓FISH分析 PML-RARα融合基因阳性。

骨髓多重RT-PCR L-PML-RAR阳性，L-PML-RAR（V）阳性。

骨髓染色体核型分析 46，XX，t（15；17）（q22；q12）［10］。

心电图正常。腹部B超检查，肝、胆、胰、脾未见明显异常；左肾小结石，右肾、输尿管、膀胱未见明显异常。

妇科B超示宫内妊娠，头位，单活胎。根据生物学测量，胎儿大小相当于妊娠约23+周。胎盘0度，胎盘前置状态。羊水量正常。

五、诊断思路

诊断疑点

1．该例符合急性早幼粒细胞白血病诊断，其与妊娠的关系如何？有人认为急性白血病的肿瘤细胞本身或化疗药物可损害子宫、卵巢而影响怀孕，但若在白血病早期，子宫及卵巢未受损害，此时仍可受孕，或者受孕后才发病。

2．白血病孕妇流产率及死胎率高，由于母体严重贫血，胎儿生长发育迟缓，畸形的机会也多；而母体孕期可发生胎盘早剥、脑出血、妊高症等，产后可能出现大出血、产褥感染等。所以白血病合并妊娠的情况对母婴危害均十分严重。本例为急性早幼粒细胞白血病，该病早期即可合并凝血功能障碍，因出血而死亡的风险极高，宜及早治疗，特别给予维A酸。虽然尚无证据说明维A酸导致畸胎，但药物说明书规定妊娠起初3个月内禁用。若患者要求继续妊娠，则治疗风险与妊娠风险均增大。

进一步分析及诊断 入院后予输血小板，输新鲜冰冻血浆补充凝血因子，予低分子肝素抗弥散性血管内凝血。一经骨髓细胞形态学诊断急性早幼粒细胞白血病，2008-11-7即开始维A酸（每天40～60mg）诱导分化治疗。于2008-11-14开始予HA（高三尖杉3mg，第1～3天；Ara-C 150mg，第1～7天）诱导化疗，患者出血情况明显减轻，纤维蛋白原逐渐恢复正常。

六、治疗效果及追踪

复查骨髓穿刺示CR。患者已育有一子，要求终止妊娠，于2008-12-23 B超引导下羊膜腔内注药引产术+清宫术。臀位娩出一死男婴，身长39cm，体重800g。20min后胎盘胎膜娩出，胎盘完整，因胎膜不全行清宫术。产后予抗感染及退奶。

缓解后急性早幼粒细胞白血病巩固治疗方案为：DA方案（DNR60mg，第1～3天；Ara-C 200mg，第1～7天），三氧化二砷（As ₂ O ₃ 每天10mg溶解于5%葡萄糖溶液500mL中，避光静脉滴注，维持4h，持续14天），维A酸（每天40～60mg）3种方法序贯交替治疗，第1年每个月用1种方法治疗，3个月完成1次序贯轮回；第2年、第3年每2个月用1种方法治疗，共治疗3年。期间予腰穿+鞘内注药3次，脑脊液检查均未见异常。该患者在治疗的第4个月、第23个月复查PML-RARα融合基因（RT-PCR法）均为阴性，现已结束末次化疗，随访至今一般情况良好。

七、最终诊断

1．急性早幼粒细胞白血病。

2．中孕引产术后。

八、讨论

妊娠合并白血病的发病率很低，妊娠前已有白血病病史者诊断较易，但若妊娠过程中发生急性白血病，常首诊于妇产科，临床医师缺乏足够认识而易漏诊。

妊娠期合并白血病或白血病患者妊娠均属高危妊娠，在临床处理上较复杂，需要综合考虑母体情况、胎儿情况及患者是否有子女来决定，兼顾母体的治疗及胎儿的安全。急性白血病的患者一旦受孕，一般不主张立即终止妊娠，因妊娠并不一定使病情恶化，相反流产可能导致出血、感染等严重并发症而威胁生命，特别是如本例，急性早幼粒细胞白血病的特点之一是严重的凝血功能障碍，早期出血死亡的风险高于其他类型的急性白血病，诱导缓解治疗期间应尽量避免有创性操作。

如果患者需继续妊娠，化疗时机的选择尤为重要。胎儿的器官形成主要是在妊娠的第3～10周完成，因此妊娠早期是致畸的高峰期，化疗所致的畸形发生率为10%～20%，而妊娠中、晚期由于胎盘屏障的作用，进行化疗相对安全，主要不良后果可表现为早产、流产、胎死宫内、胎儿生长迟缓、胎盘早剥等。本例中患者已育有一子，要求终止本次妊娠，遂按照急性早幼粒细胞白血病的治疗原则，尽早给予维A酸诱导白血病细胞分化，待凝血功能改善后开始予化疗。1个疗程诱导化疗达CR，化疗间歇期予引产术终止妊娠。后继续予蒽环类药物+阿糖胞苷化疗，以及三氧化二砷、维A酸序贯治疗，达分子学CR，以期获得长期无病生存。

参考文献

[1] Yang D, Hladnik L. Treatment of acute promyelocytic leukemia during pregnancy[J]. Pharmacotherapy, 2009,29(6): 709-724.

[2] 张之南，沈悌．血液病诊断及疗效标准[M]．3版．北京：科学出版社，2007．

[3] Ganzitti L, Fachechi G, Driul L, et al. Acute promyelocytic leukemia during pregnancy[J]. Fertil Steril, 2010,94(6): 2330. e5-6.

[4] Park TS, Lee ST, Kim JS, et al. Acute promyelocytic leukemia in early pregnancy with translocation t (15; 17)and variant PML/RARA fusion transcripts[J]. Cancer Genet Cytogenet, 2009,188(1): 48-51.

[5] Tartas NE, Foncuberta MC, Avalos JC. Treatment of hematologic neoplasms during pregnancy[J]. Medicina (B Aires), 2007,67(6 Pt 2): 729-736.

中山大学附属第三医院 张婧 林东军 EqZpx2jPX4kbcZDmbG3vLUNdVrn9FGRQuf0pJEw2RqNtYU0kKgwdL7mbYJUao9U4