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患者男性，67岁，因“发现下肢瘀斑1周，反复黑便4天”，于2010-5-3入院。患者2010-4-26无明显诱因出现双下肢瘀斑，4天后开始反复黑便，查大便隐血阳性。2010-5-3就诊查血常规示WBC 26.6×10 9 /L，淋巴细胞2.71×10 9 /L，Hb 79g/L，PLT 16×10 9 /L；骨髓形态学初步结果考虑急性白血病可能性大，为进一步诊治入院。自起病以来，精神、睡眠欠佳，体力下降明显，体重无明显改变，小便正常，近3天未排大便。
既往史 5年前患有心房纤颤，长期服用波立维治疗，2年前接受射频消融治疗后痊愈。否认高血压、糖尿病、心脏病等病史，否认肝炎、结核、伤寒等传染病病史，无外伤史，否认药物、食物过敏史，否认输血史。
个人史 否认疫水、疫区接触史，无吸烟、饮酒嗜好。婚育史、家族史无特殊。
1．急性白血病？
2．急性消化道出血。
轻度贫血貌，双下肢数个散在陈旧性瘀斑，左眼球结膜瘀斑。左下颌可触及黄豆大小肿大淋巴结，活动度可，触痛明显，余浅表淋巴结未触及肿大；胸骨无压痛，心肺未及明显异常，腹软，肝肋下3cm，质韧，表面光滑，无触痛，脾肋下未触及，双下肢无浮肿。
血常规 WBC 30.86×10 9 /L，Mo% 73.6%，PLT 15×10 9 /L，RBC 2.14×10 12 /L，Hb 71g/L；尿常规、大便常规+OB均正常；肝功能、肾功能及电解质均正常；LDH 299U/L；凝血功能检查示PT 12s，APTT 19.4s，Fbg 1.8g/L，D-二聚体874μg/L，FDP 53.3μg/mL，3P试验阳性。
细胞形态学 骨髓增生明显活跃，G:E=48:1，粒系占96.0%，病态早幼粒细胞占84.0%，其形态特点为胞体较均匀一致，多呈圆形、类圆形或椭圆形；胞浆呈蓝色，量丰富，布满密集粗细不一，以细颗粒嗜天青颗粒为主，个别细胞颗粒减低，可见Auer小体；胞核呈不规则形，可见蝴蝶形、扭曲及折叠，核质较细致，可见2～5个核仁；淋巴细胞占2.0%；红巨两系明显受抑；外周血白细胞数增多，原粒细胞占16.0%，病态早幼粒细胞占72.0%，形态同骨髓，血小板罕见，成熟红细胞大小不致。AKP阴性；PAS 10%阳性，积分14；NAE 44%阳性，积分74；+NaF 32%阳性，积分57，抑制率22%未抑制。
免疫分型 病态细胞占88.07%，表达CD33、CD13、CD64、CD9等分化抗原，少量表达CD34、CD117、CD2、HLA-DR等分化抗原。
荧光原位杂交（FISH） PML/RARa融合基因阳性细胞占94%。
1．急性早幼粒细胞白血病（高危）。
2．纤维蛋白溶解亢进。
3．急性消化道出血。
5月4日开始予以维A酸（ATRA）每次10mg，每天3次，以及羟基脲治疗，同时输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原及止血芳酸抗纤溶治疗。患者入院后出现发热，T max 38℃，无伴随症状，5月5日予以加用泰能治疗，每次1g，每8h 1次；予以地塞米松每天2.5mg治疗。
5月6日血常规提示WBC升高至44×10 9 /L，分类原始粒细胞4%，早幼粒细胞36%；增加羟基脲剂量，同时加用三氧化二砷（As 2 O 3 ）每天10mg治疗。同日常规检查肺部CT，双上肺可见高密度渗出性病灶，双侧少量胸腔积液（图40A）。呼吸科会诊后考虑真菌感染或肺结核不除外，TB-DOT阴性，PPD皮试阴性；CRP 2.1mg/L；予以加用卡泊芬净每天50mg治疗（首剂70mg）。
5月8日患者排黑色糊状便约500mL，随后出现心慌、胸闷，心律不齐，左肺可闻及散在湿啰音，SpO 2 86%，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭；ECG检查提示心房纤颤；予以高流量吸氧、输血、血浆及西地兰等治疗后心房纤颤消失。5月8日复查肺部CT，肺间质弥漫性渗出性病变，以双上肺为主，伴双侧胸腔积液明显增多（图40B）。予以停用ATRA，单用As 2 O 3 每天10mg及羟基脲治疗，同时增加地塞米松剂量至每天20mg治疗；继续泰能及卡泊芬净抗感染治疗，同期双侧胸腔置管引流，胸水性质为漏出液，细菌、真菌、抗酸杆菌培养均阴性，胸水离心沉渣涂片可见早幼粒细胞。
5月10日患者胸闷、憋气加重，对吸氧依赖，自然状态下SpO 2 88%，BiPAP辅助通气（IPAP 10cmH 2 O，PEEP 5cmH 2 O，FiO 2 10L/min）状态下SpO 2 维持93%～95%；腹腔积液及双下肢中度浮肿；监测BNP 4000pg/mL，CVP12～24cmH 2 O；CRP 25.1mg/L；心脏彩超检查示左房腔增大，二尖瓣反流（轻度），LVEF 68%；严格控制输液速度及摄钠量，维持出入量平衡，持续胸腔积液引流（右侧第1天引流600mL，之后每天100mL左右，左侧第1天引流800mL，之后未再引流出胸水）；硝普钠5μg/min持续泵入降低肺动脉楔压，西地兰强心剂积极利尿等治疗。5月12日复查肺部CT，双肺弥漫性渗出影，较前明显加重，双侧胸水明显减少（图40C）。5月14日停用As 2 O 3 ；复查骨髓涂片提示白血病细胞颗粒减少。治疗及其反应详见下表：
图40 肺部CT
患者治疗过程中血象、血涂片及肺部CT变化
（续表）
诊断疑点 本例诊断急性早幼粒细胞白血病，发病初期WBC＞10×10 9 /L，为高危组APL，合并纤维溶解亢进，均符合诊断标准；既往有心房纤颤，射频消融后痊愈两年，无肺基础疾病。在ATRA治疗两天后出现双上肺炎性病变，在白细胞升高同时肺部疾病迅速进展成弥漫性病变，改ATRA为As 2 O 3 治疗后，胸水迅速增多，性质为漏出液，肺部病变继续进展并发展为Ⅰ型呼吸衰竭，为何原因？
1．肺部感染。老年白血病，在诱导治疗过程中出现肺部病变突发加重，在治疗过程中使用激素，肺部感染不除外；但患者感染中毒症状不明显，无咳嗽、咳痰等呼吸道症状，肺部体征不明显，CRP无明显升高，肺部CT提示双肺为弥漫性肺泡渗出及间质水肿改变，胸水为漏出液，且在过程中使用美罗培南及卡泊芬净治疗效果欠佳；感染证据不足。
2．急性心功能不全（AHF）。老年患者，既往有心房纤颤病史，在急性排黑便500mL后再次出现房颤，伴有肺水肿、呼吸衰竭及双侧胸腔积液（漏出液），CVP升高，考虑合并AHF，但AHF难以解释病情全貌（肺部体征不明显，肺部病变进展的特点：由上至下、上重下轻等），且超声心动提示左心室射血分数正常。
3．弥漫性肺泡出血综合征（DAH）。患者急性早幼粒细胞白血病合并纤维溶解亢进，有出血倾向，肺部CT提示弥漫性肺泡渗出影，CT值偏高，有服用ATRA，弥漫性肺泡出血综合征不除外，但患者无咯血，其他部位出血倾向减轻，胸腔积液为漏出液。
4．分化综合征。高危APL，在ATRA及As 2 O 3 诱导治疗两天后出现发热、肺部病变加重，表现为弥漫性肺泡及间质渗出，Ⅰ型呼吸功能衰竭，多浆膜腔积液（漏出液），且肺部病变与原发病发展相平行，分化综合征可能性大；可行纤维支气管镜肺泡灌洗液检查或经皮肺穿刺活检等明确；但此类患者往往血小板低下及凝血功能异常，难以进行有创检查，可结合停用维A酸或砷剂等药物，同时予以全身化疗和大剂量激素治疗，在原发病逐渐控制情况下观察肺部病变转归，如与原发病病情平行，可诊断该病。
进一步分析及诊断 5月16日开始伊达比星（Ida）单药化疗（5mg，第1～2天；10mg，第3、5天）；同时予以甲泼尼龙（260mg×2天），而后按每2天减半的速度减量至停用。5月17日肺部CT示双肺炎症较前稍有吸收；少量胸水同前（图40D）。患者胸闷减轻，血氧饱和度改善，浮肿消退。5月24日肺部CT示双肺炎症较前吸收；双侧胸腔积液减少（图40E）。化疗后WBC逐渐下降至1×10 9 /L。
6月1日复查肺部CT示双肺炎症明显好转；双侧胸腔积液基本吸收（见图40F）。6月2日骨髓涂片示早幼粒细胞占16%，胞浆丰富，胞浆内颗粒较多；外周血早幼粒细胞占14%。再次加用ATRA每次10mg，每天3次治疗，未再出现胸闷、憋气及全身浮肿，监测血常规，白细胞、血小板恢复正常，凝血功能、D-二聚体、FDP恢复正常；6月18日复查骨髓形态示早幼粒细胞占1%。
1．急性早幼粒细胞白血病。
2．分化综合征（重型）。
3．Ⅰ型呼吸衰竭。
4．纤维溶解亢进。
5．阵发性心房纤颤。
6．急性消化道出血。
分化综合征（DS，旧称“全反式维A酸综合征”）是急性早幼粒细胞白血病（APL）患者在诱导化疗中出现的一种具有潜在致死性的并发症，其特点是发热，水肿，肺浸润，低氧血症，呼吸窘迫，低血压，肾功能、肝功能障碍，浆膜炎、胸腔、心包积液等。APL患者在ATRA或ATO诱导治疗过程中DS的发生率为20%～25%，重型DS发生率为13%，病死率高达7.8％～33％。
发病机制 DS的发病机制尚未完全明确。有报道，APL细胞上的细胞黏附分子CD15、CD11a、CD11b及CD13等与内皮细胞受体-细胞间黏附分子-1（intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1）相互作用有关；另外，ATRA可上调编码整合素的基因，促进APL细胞表面的黏附受体表达和分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα等血管活性细胞因子。ATRA在诱导APL细胞分化过程中能促进特定的趋化因子（CCL2和CXCL8）上调，致使APL细胞增加向肺泡上皮细胞的迁移，导致早期的肺部浸润。
临床特点 DS一般于ATRA或ATO治疗后12天时发生（0～46天），重型DS发生较早，一般于第6天发生，轻型DS多于第15天发生；其发病时间呈双峰表现，第1周和第3周高发。主要表现为呼吸窘迫（80%～90％），发热（74%～81％），肺部浸润（52%～81％），体重增加＞5kg（50%～68％），胸腔积液（36%～58％），肾功能衰竭（11%～46％），心包积液（19%～36％），心力衰竭（11%～17％），低血压（12%～18％）等。文献报道，重型DS的危险因素有：男性、WBC＞5×10 9 /L、Cr水平升高、FLT3-ITD突变、FAB分型中小颗粒型APL及短的PML-RARα异构体等，其中WBC和Cr水平尤为重要。
DS的临床诊断 Frankel对DS的定义为呼吸困难，原因不明的发热，体重增加超过5kg，原因不明的低血压，急性肾功能衰竭，肺部浸润或胸膜心包积液。符合以上4项或更多症状的可诊断为重型分化综合征；符合2项或3项症状可诊断为轻度分化综合征。需要与败血症、肺出血、充血性心力衰竭以及白血病细胞肺部浸润，ATRA诱导治疗APL期间出现的高白细胞综合征等鉴别，DS极易误诊。
该患者在ATRA治疗两天后出现发热、肺部浸润，第5天出现呼吸衰竭，第8天胸腔积液及腹腔积液明显增多，伴随心功能不全和体重明显增加等，与文献报道的重型DS高发时间及临床症状、体征均相符。停用ATRA，继续使用As 2 O 3 ，肺部病变进行性加重，停用As 2 O 3 ，加用IDA、甲泼尼龙治疗后症状好转；肺部感染、白血病细胞肺部浸润、过敏性肺炎等均难以解释病情全貌；胸腔积液为漏出液，予以化疗及甲泼尼龙治疗后胸腔积液很快吸收，而肺泡渗出持续3周才逐渐吸收，由此可见肺泡与胸腔病变性质不一致；结合肺部CT提示弥漫性肺泡渗出影，CT值偏高，病变吸收较慢，考虑合并弥漫性肺泡出血（DAH），肺泡内含铁血黄素吸收消散较慢所致；DAH难以解释患者胸腔积液性质和肺外症状，而不少文献报道，DAH是DS肺部损害的一种病理改变，因此，DS诊断基本成立。如果有病理学依据更有助于诊断确定，但此类患者常常难以取得病理学依据，主要依靠临床症状及肺部影像改变进行鉴别诊断。
DS的治疗及预防 目前是否预防性使用地塞米松尚存在争议，2010年NCCN提出对于高白细胞血症（WBC≥30×10 9 /L）的患者可以预防性应用地塞米松预防DS的发生。由于DS的快速发展和死亡率较高，应在怀疑DS的第一时间予以地塞米松治疗（推荐10mg，静脉滴注或静脉推注，每天2次）。只要获得疗效，就应当用至症状或体征完全消失。如患者尚未加用化疗，建议加用IDA或DA方案化疗。对于轻型DS，一般不需要停用ATRA或ATO；但对于重型DS（特别是呼吸衰竭或肾功能不全），建议停用ATRA和（或）ATO至症状改善，续用可加重病情。对于初治的APL患者，ATRA联合化疗可明显降低DS发生率，特别是有重型DS高危因素者提倡早期联合化疗。
该患者在使用ATRA治疗的同时已加用地塞米松每天2.5mg预防DS治疗，但仍出现肺部疾病迅速进展，加大激素剂量并未获得较明显疗效，在联合化疗后肺部浸润性病变较快好转；在DS治疗过程中，严格控制输液速度及维持出入量平衡，防治心肾功能衰竭不可忽视。
综上所述，分化综合征在初次诊断APL患者诱导治疗过程中具有发生率较高，预测因素不明，确诊困难，病情进展快，病死率高等特点，因此对DS的早期诊断、早期预防及早期治疗十分关键。
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南方医科大学南方医院 余国攀 孟凡义 徐丹 周红升 孙竞 刘启发
审校 孟凡义